İki Tedavinin Eşdeğer Olduğu Nasıl Gösterilir?

Bir çalışmada iki tedavi arasında anlamlı fark bulunmaması, tedavilerin eşdeğer olduğunu göstermez. Eşdeğerlik ya da daha kötü olmama (non-inferiority) iddiası, hangi büyüklükteki farkın klinik açıdan kabul edilebilir olduğunun önceden belirlenmesini gerektirir. Hasta sayısı, analiz yöntemi ve sonuç cümlesi bu karara dayanır.

Daha kolay uygulanan, daha ucuz ya da daha az yan etkili bir seçeneği standart tedaviyle karşılaştıran araştırmacının sorusu "yeni tedavi daha iyi mi?" olmayabilir. Bu durumda soru ya "yeni tedavi kabul edilebilir sınırın ötesinde daha kötü mü?" ya da "iki tedavi kabul edilebilir ölçüde benzer mi?" biçimindedir. Bu iki soru, üstünlük sorusundan da birbirinden de ayrı hipotez, sınır ve örneklem hesabı gerektirir.

Fark bulunmaması neden eşdeğerlik kanıtı değildir?

Klasik bir karşılaştırmada sıfır hipotezi iki tedavi arasında fark olmadığını söyler. Test bu hipotezi reddedemezse elimizdeki bilgi, farkın bu çalışmada gösterilemediğidir. Fark gerçekten küçük olabilir; örneklem yetersiz kaldığı için klinik açıdan önemli bir fark da gözden kaçmış olabilir. ICH E9 kılavuzu, fark olmadığını söyleyen sıfır hipotezinin sınanmasından çıkan anlamsız bir sonuca bakarak eşdeğerlik ya da daha kötü olmama sonucuna varmanın uygun olmadığını açıkça yazıyor.

Anlamsız bir p değerinin nasıl okunacağını p değeri anlamsız çıktığında neler yapılabileceğini anlattığımız yazıda ele aldık. Eşdeğerlik amacı ve sınırı ise çalışma başlamadan belirlenir.

E9'a göre eşdeğerlik ve daha kötü olmama çalışmaları doğası gereği tutucu değildir; tasarımdaki ya da yürütmedeki pek çok kusur, sonuçları eşdeğerlik yönünde yanlı kılma eğilimindedir. Kılavuz bu yüzden çalışmaya alınma ölçütlerinin ihlalini, tedaviye uyumsuzluğu, çekilmeleri, izlem kayıplarını ve eksik veriyi en aza indirmeyi özellikle önemli buluyor. Üstünlük çalışmasında iki grubu birbirine benzeten bir kusur farkı göstermeyi zorlaştırırken, eşdeğerlik ya da daha kötü olmama çalışmasında aynı kusur bu sonuca varmayı kolaylaştırabilir.

Eşdeğerlik araştırması diğer karşılaştırmalardan nasıl ayrılır?

Tedavileri karşılaştıran bir çalışma üç farklı amaçla kurulabilir. Üstünlük çalışması bir tedavinin öbüründen daha iyi olduğunu göstermeye çalışır. Eşdeğerlik çalışmasında amaç, iki tedavi arasındaki farkın klinik açıdan önemsiz olduğunu, yani gerçek farkın büyük olasılıkla önceden belirlenen bir alt ve bir üst sınır arasında kaldığını göstermektir. Daha kötü olmama çalışması ise yeni tedavinin karşılaştırıldığı tedaviden kabul edilebilir sınırın ötesinde daha kötü olmadığını sınar ve yalnız kötü yöndeki sınıra bakar. Bu sınır metinlerde çoğu zaman Δ (delta) harfiyle gösterilir. E9, eşdeğerlik ya da daha kötü olmama amacının protokolde açıkça yazılmasını istiyor.

Hipotezler de bu amaca göre kurulur. Eşdeğerlikte iki tek yönlü sıfır hipotezi vardır; biri farkın alt sınırın altında, öbürü üst sınırın üstünde olduğunu söyler. Daha kötü olmamada tek bir sıfır hipotezi vardır ve yeni tedavinin en az sınır kadar daha kötü olduğunu söyler. Bu hipotez reddedilirse yeni tedavinin sınırın ötesinde daha kötü olmadığı sonucuna varılır.

Abedi ve arkadaşlarının 18 Eylül 2026'da yayımlanan gözlemsel Danimarka kayıt çalışması, osteoartrit nedeniyle primer total kalça artroplastisi yapılan hastalarda tek doz antibiyotik profilaksisini çok dozlu rejimle, 90 gün içindeki periprostetik eklem enfeksiyonu açısından karşılaştırdı. Yazarların önceden belirlediklerini bildirdiği ölçüt, odds oranının (OR) %95 güven aralığının üst ucunun belirli bir sınırın altında kalmasıydı. Birincil analizde tek dozun bu sınıra göre çok dozdan daha kötü olmadığı bildirildi. Bu, daha kötü olmama sonucudur; iki rejimin eşdeğer olduğunu göstermez. Çalışma randomize bir deneme değil, retrospektif tedavi karşılaştırması yazımızda anlattığımız hedef deneme yaklaşımıyla yürütülmüş gözlemsel bir çalışmadır; E9 ise klinik denemeler için hazırlanmış bir kılavuzdur. Örnek burada E9'un bir uygulaması olarak değil, kavramları somutlaştırmak için anılıyor.

Sınır hangi gerekçeyle belirlenir?

E9'a göre eşdeğerlik sınırı protokolde belirtilir. Sınır, klinik olarak kabul edilebilecek en büyük farktır ve karşılaştırılan etkin tedavinin üstünlük çalışmalarında gözlenen farklardan küçük olmalıdır. Sınırın seçimi klinik olarak gerekçelendirilir; kılavuz bu gerekçenin, kabul edilebilir farkın gelecekteki hastalar için ne anlama geldiğine dayanmasını istiyor. E9'a göre bu fark, bir farkın varlığını göstermek için kurulan üstünlük çalışmalarında aranan "klinik olarak anlamlı" farktan da küçük olabilir.

Sınırın ölçeği de gerekçenin parçasıdır. Risk farkı üzerinden konan bir sınır doğrudan "her 1000 hastada en fazla kaç fazladan olay" sorusunu yanıtlar. Göreli ölçekte (risk oranı ya da odds oranı) konan bir sınırın mutlak karşılığı ise beklenen olay oranına göre değişir. Danimarka çalışmasının yazarları da OR sınırının mutlak karşılığının taban riske göre değiştiğini yazıyor ve bu karşılığı farklı taban riskler için ek tabloda ayrıca veriyor. Bu mutlak karşılıklar o çalışmanın taban riskine bağlıdır; çalışmanın OR sınırı da başka bir araştırma için hazır bir öneri değildir.

Sınırın sonuçlar görülmeden belirlenmesi de gerekçesi kadar önemlidir. E9 sınırın protokolde yer almasını ister; yalnızca protokolde (değişiklikleri dâhil) öngörülen analizlerin doğrulayıcı sayılabileceğini ve planlanan analizden sapmaların dikkatle açıklanması gerektiğini belirtir. Bu ilkeler birlikte okunduğunda, gruplar arası sonuçlar görüldükten sonra genişletilen bir sınırla kurulan eşdeğerlik iddiası doğrulayıcı kabul edilmez.

Güven aralığı sınırların neresinde kalıyor?

Eşdeğerlik ve daha kötü olmama çalışmalarında analiz genellikle güven aralığına dayanır. E9'a göre eşdeğerlik çalışmasında iki yönlü güven aralığı kullanmak gerekir; aralığın tamamı iki sınırın içinde kalıyorsa eşdeğerlik sonucuna varılır. İşlem olarak bu, eşdeğerlik için tanımlanan iki tek yönlü sıfır hipotezinin aynı anda sınanmasına denktir. Daha kötü olmama çalışmasında ise tek yönlü aralık kullanmak gerekir; yalnız kötü yöndeki sınıra bakılır.

Şekildeki üç aralık bu farkı gösteriyor. A iki sınırın da içinde kalıyor; eşdeğerlik sonucuna varılır. B sıfırı içeriyor, yani bu güven düzeyine karşılık gelen iki yönlü testte anlamlı bir fark yok; ama aralığın üst ucu +Δ'yı aştığı için eşdeğerlik gösterilmiş olmaz. C ise sıfırı dışarıda bırakıyor ve aynı testte anlamlı bir fark gösteriyor; ama aralığın tamamı sınırların içinde olduğu için fark klinik açıdan önemsiz sayılır ve varılan sonuç yine eşdeğerliktir. Değerler öğretim amaçlıdır.

Hangi güven düzeyinin kullanılacağı, seçilen alfa (birinci tip hata düzeyi) ve sınama yönüyle birlikte belirlenir. E9 güven düzeyi için belirli bir yüzde vermiyor; tek yönlü testlerde birinci tip hata düzeyinin, iki yönlü testlerde kullanılan geleneksel düzeyin yarısı olarak alınmasının düzenleyici bağlamda tercih edildiğini belirtiyor. Geleneksel iki yönlü %5 düzeyinde bu, tek yönlü %2,5 eder; iki yönlü %95 güven aralığının bir ucuna bakmak da buna karşılık gelir. Eşdeğerlikte iki tek yönlü testin her biri %2,5 düzeyinde yapılırsa eşleşen iki yönlü aralık %95, her biri %5 düzeyinde yapılırsa %90 olur. Hangi düzey seçilirse seçilsin gerekçesi analiz planında yer alır; E9 da birinci tip hata seçiminin tek ya da iki yönlü yöntem seçiminden ayrı düşünülmesini istiyor. Bu yüzden analiz planı güven düzeyini alfa ile birlikte belirtir; sonradan uygun görünen aralık seçilmez.

Örneklem hesabı için hangi bilgiler gerekir?

E9, örneklem hesabı için birincil sonlanımın, test istatistiğinin, sıfır hipotezi ile alternatif hipotezin, birinci ve ikinci tip hata olasılıklarının ve tedaviyi bırakma ile protokol ihlallerine nasıl yaklaşılacağının belirtilmesini istiyor. Hesapta kullanılan değerler (varyans, olay oranı, saptanması hedeflenen fark) ve bunların dayanağı protokole yazılır; hesabın bu varsayımlardaki sapmalara ne kadar duyarlı olduğu da incelenir. İkinci tip hata için geleneksel aralık %10 ile %20'dir; bu, %90 ile %80 arasında bir güce karşılık gelir. Gruplara atama oranı, beklenen izlem kaybı ve sınırın konduğu etki ölçeği de gereken hasta sayısını değiştirir.

Eşdeğerlik ve daha kötü olmama çalışmalarında hesabın amacı farklıdır. E9'a göre örneklem normalde, iki tedavinin en fazla klinik olarak kabul edilebilir fark kadar farklı olduğunu gösterecek bir güven aralığı elde etme amacına göre hesaplanır. Kılavuz iki tuzağa da dikkat çekiyor. Eşdeğerlik çalışmasında güç, gerçek farkın sıfır olduğu varsayımıyla hesaplanırsa ve gerçek fark sıfır değilse, gereken örneklem olduğundan küçük hesaplanır. Daha kötü olmama çalışmasında güç sıfır fark varsayımıyla hesaplanırsa ve yeni tedavinin etkisi karşılaştırılan tedaviden düşükse aynı sorun ortaya çıkar. Bu yüzden beklenen gerçek farkın gerekçesi de sınırınki kadar özen ister.

Örneklem hesabının genel mantığını örneklem büyüklüğünün nasıl hesaplandığını anlattığımız yazıda ele aldık. Sitedeki örneklem hesaplayıcıda eşdeğerlik ya da daha kötü olmama seçeneği yok; aracın notu da bu tür tasarımların farklı formüller gerektirdiğini belirtiyor. Çalışma tamamlandığında iki grup ortalamasının farkı ya da 2×2 tablodan risk oranı ve odds oranı için %90, %95 ya da %99 düzeyinde güven aralığı güven aralığı hesaplayıcısıyla hesaplanabilir. Eşdeğerlik kararını ise araç vermez; karar, analiz planında öngörülen analizden sınırla aynı ölçekte elde edilen aralığa göre verilir. Düzeltilmiş bir modelle yapılan analizde ham 2×2 tablodan hesaplanan aralık bu aralığın yerini tutmaz.

Tedaviyi bırakma ve eksik izlem sonucu nasıl etkiler?

E9'a göre araştırılan tedavinin grubunda da karşılaştırma grubunda da tedaviyi bırakan ya da çalışmadan çekilen hastalar yanıtsız kalma eğilimindedir. Bu yüzden tam analiz kümesinin, yani randomize edilen hastaların mümkün olduğunca tamamını içeren analizin sonucu eşdeğerlik yönünde yanlı olabilir. Kılavuz bu çalışmalarda tam analiz kümesinin genellikle tutucu olmadığını ve rolünün çok dikkatle düşünülmesi gerektiğini yazıyor. Yalnız protokole uyan hastaları içeren analiz de tek başına güvenli bir seçenek değildir; E9 bu analizin de ciddi yanlılık taşıyabileceğini belirtiyor ve doğrulayıcı çalışmalarda iki analizin birlikte planlanmasının genellikle uygun olduğunu yazıyor.

ICH E9(R1) bu sorunu hedeflenen etkinin (estimand) tanımı üzerinden ele alıyor. Hedeflenen etkinin tanımında hasta grubu, karşılaştırılan tedavi koşulları, sonlanım, tedaviyi bırakma gibi ara olayların nasıl ele alınacağı ve özet ölçü birlikte belirtilir. Ara olaylar, tedavi başladıktan sonra gerçekleşen ve ölçümün yorumunu ya da varlığını etkileyen olaylardır. E9(R1)'e göre randomize tedavi bırakıldıktan ya da başka bir ilaç kullanıldıktan sonra iki grubun yanıtları, başlangıçtaki tedavilerin benzerliğiyle ilgisi olmayan nedenlerle birbirine daha benzer görünebilir. Belge, hedeflenen etkinin bu ara olayları doğrudan ele alacak biçimde kurulabileceğini söylüyor. Ana odağı randomize denemeler olsa da E9(R1), kendi ilkelerinin gözlemsel çalışmalara da uygulanabileceğini belirtiyor.

E9(R1), tedaviyi bırakma ile çalışmadan çekilmeyi de birbirinden ayırır. İlki hedeflenen etkinin tanımında ele alınan bir ara olaydır; ikincisi istatistiksel analizde ele alınan eksik veri üretir. Eksik veriye hangi varsayımla yaklaşılacağı önceden belirlenir; sonucun bu varsayımlardan sapmalara ne kadar dayanıklı olduğu duyarlılık analiziyle incelenir. Ölüm ise E9(R1)'de, sonlanımın kendisinin parçası olmadığında ölçümün varlığını etkileyen bir ara olay örneği olarak geçer. Danimarka çalışmasının yazarları, 90 gün içinde enfeksiyon kaydı olmadan ölen hastaları tamamlanmamış izlem olarak ele aldı ve bu hastalara iyimser ve kötümser uç varsayımlarla sonuç atadı. Yazarlar daha kötü olmama sonucunun bu varsayımlara bağlı olduğunu ve uç, asimetrik senaryolarda geçerli kalmayabileceğini yazıyor. Hastaların ameliyatta atanan rejime göre sınıflandırıldığını da belirtiyorlar; çok doz grubunun kendi içindeki farklılığın ve ameliyat sonrası sapmaların gruplar arasındaki farkı küçültmüş olabileceğini sınırlılık olarak yazıyorlar. Farkı sıfıra doğru çeken etkenlerin daha kötü olmama sonucunu kolaylaştırabileceği, E9 ve E9(R1)'in bu çalışmalar için yaptığı uyarıyla da örtüşür.

Eşdeğerlik ya da daha kötü olmama araştırmasında sınır ve gerekçesi, beklenen olay oranı ya da değişkenlik, beklenen gerçek fark ve tedaviyi bırakma ile eksik veriye yaklaşım birlikte planlanır. Güç analizi ve örneklem hesaplama bu bilgiler üzerinden yapılır.

Kullanılan kaynaklar

• International Conference on Harmonisation. ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials. Step 4, 1998. ich.org
• International Council for Harmonisation. ICH E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. Step 4, 2019. ich.org
• Abedi AA, Anneberg M, Pedersen AB, ve ark. Single- vs Multiple-Dose Antibiotic Prophylaxis for Total Hip Arthroplasty. JAMA Netw Open. 2026;9(9):e2634586. PMID 42758509 · DOI