Bir araştırmacı, hastane kayıtlarında iki tedavi grubunun sonuçlarını karşılaştırmak istiyor. Hastaların hangi tedaviyi alacağına nasıl karar verildi, izlem ne zaman başladı, sonuçlar ne kadar süreyle kaydedildi? Bu sorular yanıtlanmadan seçilen istatistiksel yöntem, tedaviler arasındaki farkı güvenilir biçimde tahmin etmeyebilir. Gözlemsel veride yöntem seçimi bu soruların yanıtından sonra gelir.
Hedef deneme yaklaşımı (target trial emulation) bu soruları sıraya koymanın bir yolu. Yaklaşım, tedavilerin karşılaştırmalı etkisine ilişkin nedensel sorular için kullanılır. İlk adım aynı soruyu yanıtlayacak varsayımsal bir randomize çalışmanın protokolünü yazmak, ikinci adım bu protokolün her öğesinin eldeki kayıtlarda nasıl karşılandığını göstermektir. Bu tür gözlemsel çalışmalar için hazırlanmış raporlama rehberi olan TARGET bildirisi, bu iki adımı açıkça ayırıyor ve varsayımlar geçerliyse gözlemsel verinin bu tür nedensel sorulara yanıt vermek için kullanılabileceğini vurguluyor.
Araştırma sorusu hangi hastaları kapsıyor?
Bir tedavi etkisi, kimde ve hangi koşulda ölçüldüğü söylenmeden anlam taşımaz. "Tedavi A, B'den daha mı iyi?" sorusu ancak hangi hastalarda, hangi iki strateji arasında, hangi sonlanım için ve ne kadar süre içinde sorulduğu yazıldığında bir araştırma sorusuna dönüşür. Aynı iki tedavinin elektif ameliyat olan ve acil başvuran hastalarda farklı sonuç verebileceği için hedeflenen hasta grubu baştan tanımlanır.
Analize giren hasta grubu da hedeflenen gruptan ayrılabilir. Kaydı eksik hastalar çıkarıldığında ya da eşleştirmede eşi bulunmayan hastalar dışarıda kaldığında tahmin, başlangıçta tanımlanan bütün hastalar yerine analize giren grubu yansıtır; kaydın eksik olmasının nedeni sonlanımla ilişkiliyse bu grupta da yanlılık oluşabilir. Ağırlıklandırmada ise tahminin hangi hasta grubu için geçerli olduğu seçilen ağırlık türüne bağlıdır. Eşleştirmenin hangi hasta grubu için etki tahmin ettiğini eşleştirme sonrası denge yazımızda ayrıntılı anlattık. Burada önemli olan, analize giren grubun hedeflenen gruptan nasıl ayrıldığının yöntem bölümünde açıkça yazılması.
Hedef deneme yaklaşımında varsayımsal çalışma nasıl kurulur?
Hedef deneme, aynı soruyu yanıtlayacak varsayımsal ve pragmatik bir randomize çalışmadır. Protokolünü yazmak, gözlemsel analizin neyi taklit ettiğini görünür kılar. TARGET bu protokolde uygunluk ölçütlerinin, tedavi stratejilerinin, tedavi atamasının, izlemin başlangıcı ve bitişinin, sonlanımların, hedeflenen nedensel karşılaştırmanın, bu karşılaştırmanın dayandığı temel varsayımların ve analiz planının ayrı ayrı tanımlanmasını öneriyor. Her öğenin karşısına kayıtlardaki karşılığı yazılır; tam karşılanamayan öğeler ve nedenleri sınırlılık olarak raporlanır.
Aşağıdaki çalışma taslağı, iki tedavinin hastane kayıtlarından karşılaştırılacağı temsili bir araştırma için hazırlandı. Satırlar araştırmanın kararlarını, sütunlar her kararın hedef denemedeki tanımını, kayıtlardaki karşılığını ve eksik kalabilecek bilgiyi gösteriyor.
| Araştırma kararı | Hedef denemedeki tanımı | Kayıtlardaki karşılığı | Eksik kalabilecek bilgi |
|---|---|---|---|
| Uygunluk | Kimlerin randomize edileceği; yaş, tanı, işlem ve dışlama ölçütleri | Tanı ve işlem kayıtları, başvuru tarihi, dışlama ölçütlerinin kayıttaki izi | Ölçütün kayıtta hiç olmaması ya da tedaviden sonra kaydedilmiş olması |
| Tedavi stratejisi | A ya da B; doz, süre ve izin verilen değişikliklerle birlikte | Hekim istemi, reçete ve uygulama kayıtları | Stratejinin izlem başladığında belli olmaması; tedaviler arası geçiş |
| Tedavi ataması | Rastgele atama | Hastanın kayıtlara göre stratejiye sınıflandırılması; zaman sıfırında ya da öncesinde ölçülen karıştırıcılarla ayarlama | Karıştırıcının yalnız belli yıllarda ya da güvenilmez biçimde kaydedilmiş olması; kayda hiç girmeyen karıştırıcılar |
| Başlangıç (zaman sıfırı) | Uygunluğun sağlandığı, atamanın yapıldığı ve izlemin başladığı an | İşlem ya da tedavi başlangıç tarihi | Tarihin eksik ya da yalnız gün düzeyinde kayıtlı olması |
| Sonlanım | Önceden tanımlanmış, iki grupta aynı yöntemle saptanan olay | Tanı kodu, laboratuvar sonucu, yeniden yatış kaydı | Başka merkezde yaşanan olayların kayda girmemesi |
| İzlem | Planlanan izlem süresi ve izlemi sonlandıran olaylar | Son başvuru, ölüm kaydı, çalışmanın idari bitiş tarihi | Kurumla bağı kopan hastaların izlem dışı kalması |
Güncel bir örnek olarak Abedi ve arkadaşlarının 18 Eylül 2026'da yayımlanan gözlemsel Danimarka kayıt çalışmasına bakılabilir. Yazarlar total kalça artroplastisinde tek doz ve çok doz antibiyotik profilaksisini, önceden belirlenmiş bir protokole dayanarak ulusal kayıtlarla karşılaştırdı ve hedef denemeyi, kayıtlardaki karşılığıyla birlikte ek tabloda yan yana verdi. Bu yazı çalışmanın klinik sonucunu değil, yöntem yapısını örnek alıyor.
Bu tür çalışmalar makalede randomize çalışma gibi adlandırılmaz. TARGET, "emüle edilmiş randomize çalışma" türünden ifadelerin okuru yanıltabileceği uyarısını yapıyor ve verinin gözlemsel olduğunun, hastaların tedavilere rastgele atanmadığının açıkça yazılmasını istiyor.
Hasta seçimi, tedavi ataması ve izlem başlangıcı
Randomize bir çalışmada izlem genellikle hastanın uygunluk ölçütlerini karşıladığı ve bir tedavi stratejisine atandığı anda başlar. Bu an zaman sıfırıdır. Hedef deneme yaklaşımı bu zamanlama uyumunu gözlemsel veride de sağlamayı amaçlar. Gözlemsel veride atama, araştırmacının hastayı kayıtlara göre bir stratejiye sınıflandırması anlamına gelir. TARGET'e göre zaman sıfırının uygunlukla ve bu sınıflamayla hizalanmaması, araştırmacının tasarım kararlarından doğan yanlılıklara yol açabilir. Uygunluk tedavi atamasından sonra belirlenirse seçim yanlılığı, tedavi ataması uygunluktan sonra yapılırsa yanlış sınıflama yanlılığı ortaya çıkabilir. İkisi de hastanın olayı yaşayamayacağı zaman dilimleri, yani ölümsüz zaman üretebilir. Örneğin izlem bir grupta tedavinin başladığı tarihten, öbüründe daha erken bir tarihten başlatılırsa tedavi grubuna yalnız tedavi tarihine kadar olaysız kalan hastalar girer; bu bekleme döneminde yaşanan olaylar yalnız öbür grubun hesabına yazılır. Bu yanlılıklar karıştırıcıları dengelemek için yapılan eşleştirme ya da ağırlıklandırmayla giderilmez; zaman sıfırının tasarımda doğru kurulması gerekir.
Ölümsüz zamanın bir hasta çizgisi üzerinde nasıl oluştuğunu sağkalım analizinde zaman sıfırı tuzağını anlattığımız yazıda gösterdik. Bazı çalışmalarda ise tedavi stratejisi izlemin başında ayırt edilemez. Örneğin stratejilerden biri izlem başladıktan sonra uygulanan bir tedaviyle tanımlanıyor ve izlemin başında hastanın hangi stratejiye gireceği belli değilse durum budur. Bu durumda TARGET, hastaların stratejilere nasıl sınıflandırıldığının ayrıca raporlanmasını istiyor ve klonlama gibi yaklaşımları örnek veriyor.
Tedavi seçimini etkileyen değişkenler
Kayıt verisinde tedavi rastgele seçilmez. Tedavi seçiminde hekimin hastaya ilişkin değerlendirmesi ve kurumun uygulaması rol oynar. Daha ağır hastaya farklı bir tedavi seçilmesi, tedaviyle sonlanım arasındaki ilişkiyi hastanın başlangıçtaki durumuyla karıştırır; buna endikasyona bağlı karıştırıcılık denir. Karşılaştırmanın adil olması için hem tedavi kararını hem sonlanımı etkileyen değişkenlerin zaman sıfırında ya da öncesinde ölçülmüş olması gerekir. Tedaviden sonra ölçülen bir değer karıştırıcı değil, tedavinin sonucu olabilir.
Karıştırıcıların seçimi klinik bilgiye ve nedensel bir gerekçeye dayanır; sonlanım verisine bakılarak değiştirilmez. Değişkenin kayıtta bulunup bulunmadığına ve ne kadar güvenilir ölçüldüğüne ise araştırmacılar bakar. Abedi ve arkadaşları karıştırıcı listesini önceden çizdikleri yönlü döngüsüz bir grafiğe (DAG) dayandırdı ve ameliyat tarihindeki değerlerle ağırlıklandırma yaptı. Eşleştirme ya da ağırlıklandırma yalnız ölçülen değişkenlerde denge kurmayı amaçlar ve sağlanan denge ayrıca değerlendirilir. Aynı çalışmanın yazarları, kırılganlık gibi kayıtlarda ölçülmemiş değişkenlerin tedavi seçiminde rol oynamış olabileceğini sınırlılık olarak yazıyor.
Kayıtlardaki eksikler analiz planını nasıl değiştirir?
Hedef denemenin uygunluk, tedavi, sonlanım ve izlem öğeleri ile rastgele atamanın yerine konan ayarlama, kayıtta belirli veri alanları gerektirir. Uygunluk için tanının ve dışlama ölçütlerinin kayıttaki izi, tedavi için başlama tarihi ve tedavinin tanımı, sonlanım için olayın kendisi ve tarihi, karıştırıcılar için zaman sıfırında ya da öncesinde ölçülen değerler, izlem için de son başvuru ve ölüm kaydı gerekir. Bir öğe birden çok kayıttan ya da bir tanım algoritmasından oluşabilir. Bir alan eksikse soru kayıtlara uysun diye sessizce değiştirilmez. Ölçüt kayıtta bulunan bir karşılıkla yeniden tanımlanabiliyorsa bu fark sınırlılık olarak yazılır ya da soru, verinin karşılayabildiği biçimde açıkça daraltılır; temel bir öğenin hiç karşılığı yoksa eldeki veri bu soruyu yanıtlayamayabilir. TARGET, hedef deneme ile kayıtlardaki karşılığı arasındaki farkların ve nedenlerinin tartışılmasını öneriyor.
Değişkenlerin hangi dönemde kaydedildiği de plana yansır. Bir değişken yalnız belli yıllarda kaydedildiyse analiz o dönemle sınırlanabilir ya da değişken yalnız o dönem için ek bir analizde kullanılabilir. Abedi ve arkadaşlarının çalışmasında beden kitle indeksi 2017–2020 yılları için bulunuyordu; yazarlar bu dönemle sınırlı ek bir analiz yaptı. Kayıtların araştırma için yeterli olup olmadığını tam taramaya başlamadan değerlendirmek için retrospektif dosya taramasından önceki fizibilite yazımızda bir kontrol sırası önerdik.
Sonuçların yorumu hangi varsayımlara dayanıyor?
Gözlemsel bir karşılaştırmanın nedensel bir yorum taşıyabilmesi için gereken temel varsayımlar arasında üçü öne çıkar. Ölçülen değişkenler hesaba katıldığında gruplar karşılaştırılabilir olmalıdır (koşullu değiştirilebilirlik). Ölçülen değişkenlerin her bileşiminde hastanın karşılaştırılan tedavilerin her birini alma olasılığı sıfırdan büyük olmalıdır (pozitiflik). Tedavi stratejileri yeterince açık biçimde tanımlanmalı ve kaydedilen tedavi bu stratejiyi gerçekten yansıtmalıdır (tutarlılık). Abedi ve arkadaşları bu üç varsayımı adıyla yazıyor. İzlem kaybı varsa ya da protokole uyumun etkisi tahmin edilmek isteniyorsa ek varsayımlar gerekir.
Pozitiflik kayıt verisinde somut bir sorun olarak karşımıza çıkabilir. Tedavi seçimi büyük ölçüde hastaneye bağlıysa ve bir hastanede yalnız tek tedavi uygulanıyorsa, o hastanenin hastaları için öbür tedavinin karşılığı veride yoktur.
Hedeflenen etki de yorumun parçasıdır. Abedi ve arkadaşları hastaları ameliyat günü atanan profilaksi rejimine göre sınıflandırdı; karşılaştırma, sonradan bu rejime uyulup uyulmadığından bağımsız olarak yapıldı. Bu, niyete göre tedavi etkisinin gözlemsel karşılığıdır. Protokole uyumun etkisi tahmin edilmek istenseydi TARGET'in belirttiği ek varsayımlar gerekirdi; örneğin başlangıçta ve zaman içinde ölçülmemiş karıştırıcı bulunmadığı varsayımı.
Duyarlılık analizleri, sonuçların tasarım ve analiz tercihlerine ne kadar bağlı olduğunu gösterir; hangi tercihin ya da varsayımın sınandığı da raporda açıkça yer alır. Bu analizler bir varsayımın doğru olduğunu kanıtlamaz; ölçülmeyen karıştırıcılığın sonucu ne ölçüde değiştirebileceğini rapor ayrıca tartışır. TARGET'e göre doğru uygulanan yaklaşımın, araştırmacının tasarım kararlarından doğan bazı yanlılıkları ortadan kaldırması beklenir; karıştırıcılık gibi verinin sınırlılıklarından doğan yanlılıklar ise ayrıca ele alınır. Abedi ve arkadaşları da yaklaşımın endikasyona bağlı ve ölçülmeyen karıştırıcılıktan doğan yanlılığı ortadan kaldırmadığını vurguluyor ve bulgularının randomize çalışmalarla doğrulanmasını gerekli görüyor.
Araştırma sorunuz ile mevcut kayıtların uyumunu değerlendirmek için tedavi tarihleri, izlem süresi ve değişken listesinin birlikte incelenmesi gerekir. Bu aşamada klinik araştırma tasarımı desteğinden yararlanabilirsiniz.
Kullanılan kaynaklar
- Abedi AA, Anneberg M, Pedersen AB, ve ark. Single- vs Multiple-Dose Antibiotic Prophylaxis for Total Hip Arthroplasty. JAMA Netw Open. 2026;9(9):e2634586. PMID 42758509 · DOI
- Cashin AG, Hansford HJ, Hernán MA, ve ark. Transparent Reporting of Observational Studies Emulating a Target Trial: The TARGET Statement. JAMA. 2025;334(12):1084-1093. PMID 40899949 · DOI