Bir çalışmanın verisi toplandı, dosya biyoistatistikçiye ulaştı ve ilk soru geliyor: "Hangi testi kullanalım?" Bu soru kulağa teknik geliyor ama aslında çok geç sorulmuş bir soru. Çünkü aynı veri seti için birden fazla makul analiz yolu var — ve hangi yolun seçileceğine sonuçlara bakarak karar verilirse, çıkan bulgu artık verinin değil seçimin ürünü oluyor.
İstatistiksel analiz planı (statistical analysis plan, SAP) tam bu noktayı kapatmak için var. Protokoldeki araştırma sorusunu çalıştırılabilir analiz kurallarına çeviriyor ve bu kuralları sonuçlar görülmeden önce yazıya döküyor.
Protokol ile SAP aynı belge değil
Protokol araştırmanın neden ve nasıl yapılacağını anlatıyor: amaçlar, tasarım, popülasyon, maruziyet ya da müdahale, sonlanımlar, örneklem gerekçesi ve genel analiz yaklaşımı. SAP ise bu çerçeveyi uygulanabilir ayrıntıya indiriyor.
İki belge, iki soru
Protokol cevaplar
- •Çalışma neden yapılıyor?
- •Kimler dâhil edilecek?
- •Birincil sonlanım hangi kavram?
- •Kaç kişi gerekiyor?
- •Genel analiz yaklaşımı ne?
SAP cevaplar
- ✓Hangi kayıt analize girecek?
- ✓Zaman sıfırı tam olarak nedir?
- ✓Sonlanım hangi kuralla türetilecek?
- ✓Sürekli değişken nasıl modellenecek?
- ✓Ana analiz bozulursa ne yapılacak?
Aradaki farkı gösteren en yaygın cümle şu: "Normal dağılıma uygunluğa göre uygun test kullanılacaktır." Bu bir SAP cümlesi değil. Hangi değişken için hangi karar kuralının uygulanacağını, kararın hangi eşikle verileceğini ve bu kararın analiz amacıyla ilişkisini söylemiyor.
SAP ne zaman kilitlenmeli?
Zamanlama tasarıma bağlı. Randomize doğrulayıcı çalışmalarda kritik kararlar körlük kaldırılmadan ve karşılaştırmalı sonuçlar görülmeden önce dondurulur. Gözlemsel çalışmalarda da aynı mantık geçerli: sonlanım dağılımı ve gruplar arası farklar incelenmeden önce plan tamamlanmalı.
Burada sık karıştırılan bir ayrım var. Veri kalitesini görmek ile sonuçları görmek aynı şey değil. Değişken adları, eksiklik oranları, aralık dışı değerler ve kodlama hataları kör biçimde incelenebilir; bunlar veri temizliğinin parçası. Ancak hangi modelin daha "anlamlı" sonuç verdiğine bakarak plan değiştirmek keşfedici bir karardır ve öyle etiketlenmelidir.
Plan sonradan yazılırsa ne kaybediliyor?
SAP'nin değeri, istatistikçinin karar vermesini engellemesinde değil; bu kararların sonuçlardan etkilenmeden verildiğini gösterebilmesinde. Sonuçlar görüldükten sonra yazılan plan, hakemin "bu analiz önceden mi planlanmıştı?" sorusuna cevap veremez.
ICH E8(R1), istatistiksel analizlerin çalışma tasarlanırken planlanmasını ve sonuçlar hakkında bilgi edinilmeden önce protokolde ya da ayrı bir SAP'de belgelenmesini öneriyor. SPIRIT 2025 de protokolde analiz yöntemlerinin ve eksik veri yaklaşımının yeterli açıklıkta yer almasını bekliyor. Bu iki çerçevenin nasıl birleştiğini SPIRIT 2025 ve CONSORT 2025 yazımızda ayrıntılandırdık.
Birincil sonlanımı operasyonel hâle getirmek
"Majör komplikasyon" ya da "tedavi başarısı" bir başlıktır, analiz değişkeni değildir. SAP şu ayrıntıları vermek zorunda:
Sonlanım tanımının bileşenleri
Bileşenlerin tam listesi
Bileşik sonlanımda hangi olayların dâhil olduğu tek tek sayılır.
Zaman penceresi
Olayın hangi aralıkta gerçekleşmesi sayılacak — 30 gün, hastane içi, 90 gün.
Çoklu olay kuralı
Aynı hastada birden fazla olay varsa ilk olay mı, en şiddetlisi mi, toplam sayı mı kullanılacak.
Rekabet eden olay
Ölüm gibi hedef olayı imkânsızlaştıran olayların nasıl ele alınacağı.
Kaynak ve doğrulama
Olayın hangi kayıttan, hangi yöntemle doğrulanacağı; kör değerlendirme varsa süreci.
Eksik bileşen kuralı
Bileşenlerden biri kayıtlı değilse birleşik sonlanımın nasıl belirleneceği.
Son madde özellikle önemli. Bileşik sonlanım "ölüm, miyokart enfarktüsü veya inme" olarak tanımlanmışsa, herhangi bir bileşenin varlığı olayı 1 yapar. Fakat üç bileşenin de kaydı yoksa "olay yok" demek doğru olmayabilir. Türetme mantığı SAP ile veri sözlüğünde birebir aynı olmalı — arşiv taramasında bu tutarlılığın nasıl kurulacağını hasta dosyasından veri setine yazımızda anlattık.
Analiz popülasyonuna kim, hangi kuralla giriyor?
Randomize çalışmalarda tedavi niyetine göre (ITT), protokole uygun (per-protocol) ve güvenlik popülasyonları farklı sorulara cevap veriyor. İsimlerini yazmak yetmiyor; her birine kimin, hangi kuralla gireceği tanımlanmalı.
Gözlemsel çalışmalarda da aynı netlik gerekiyor:
- Uygun tüm hastalar mı, yalnız tam verisi olanlar mı?
- Belirli zaman penceresinde ölçümü bulunanlar mı?
- Tekrarlayan yatışlarda ilk yatış mı, tüm yatışlar mı?
- Merkezler aynı dâhil etme tarihine mi sahip?
Analiz popülasyonu sonucun bir parçası. Farklı dışlama kuralları farklı tahminler üretiyor; makalede hangi tablonun hangi popülasyonu kullandığı açıkça etiketlenmeli.
Karıştırıcılar sonuçlara bakılmadan seçilir
Yaygın bir uygulama var: tek değişkenli analizde p < 0,20 çıkan değişkenleri çok değişkenli modele almak. Bu, klinik karıştırıcı kontrolü değil; veriye bakarak model kurmanın bir biçimi.
Karıştırıcılar klinik bilgi, nedensel yapı, önceki kanıt ve ölçüm zamanına göre belirlenmeli. Maruziyetten sonra oluşan bir değişkeni "düzeltmek" nedensel yolun bir bölümünü kapatabilir ya da yeni yanlılık yaratabilir.
SAP'de her değişkenin rolü açık olmalı:
| Rol | Anlamı | Modeldeki yeri |
|---|---|---|
| Ayarlama değişkeni | Önceden tanımlı karıştırıcı | Ana modelde sabit |
| Etki değiştirici | Etkinin alt gruplara göre değişip değişmediği | Etkileşim terimiyle |
| Aracı değişken | Maruziyet ile sonuç arasındaki yolda | Ana modelde ayarlanmaz |
| Betimleyici | Yalnız Tablo 1 için | Modele girmez |
| Keşfedici aday | Hipotez üretir | Ayrı ve etiketli |
Modelin değişken listesi, olay sayısı ve örneklemin bilgi kapasitesiyle uyumlu olmalı. Az olaylı veride uzun değişken listesi kararsız tahminler üretiyor.
Eksik veri planı: hangi değişkende, hangi mekanizmayla?
"Eksik veri %5'in altındaysa silinecek" evrensel bir kural değil. Yanlılık riski eksikliğin yalnız miktarına değil, hangi değişkende ve hangi nedenle oluştuğuna bağlı. Birincil sonlanımın %6 eksik olması ile yardımcı bir laboratuvar değerinin %18 eksik olması aynı sorun değil.
SAP şunları belirtmeli: eksiklik değişken bazında nasıl özetlenecek, ana analiz tam vaka mı yoksa çoklu imputasyon mu olacak, imputasyon modeline hangi değişkenler girecek, kaç imputasyon yapılacak, MAR varsayımı nasıl gerekçelendirilecek ve MNAR olasılığı için hangi duyarlılık analizi planlanıyor. Bu kararların ayrıntısını eksik veri analizi yazımızda ele aldık.
Son gözlemi ileri taşıma ya da ortalamayla tek imputasyon gibi kolay yollar belirsizliği doğru yansıtmıyor ve genel çözüm değil.
Duyarlılık analizi neyi sınıyor?
İyi bir duyarlılık analizi aynı modeli farklı yazılımda tekrarlamak değil. Ana sonucun belirli bir varsayıma ne kadar bağımlı olduğunu sınıyor:
- Farklı eksik veri varsayımları
- Alternatif sonlanım tanımı veya zaman penceresi
- Aykırı değerler için önceden belirlenmiş yaklaşım
- Karıştırıcı setinin alternatifi
- Kümelenme için farklı korelasyon yapısı
- Rekabet eden risklerde neden-spesifik ve Fine–Gray yaklaşımlarının karşılaştırılması
İpucu
Duyarlılık analizleri sonsuz bir seçenek listesi olmamalı. Planlanan analizler, sonucu gerçekten değiştirebilecek kritik belirsizliklere bağlanmalı — ve planlananların tamamı, ana sonuçla uyumsuz çıkanlar dâhil, raporlanmalı.
Tablo kabukları neden SAP'nin parçası?
Boş tablo ve figür taslakları, planın eksiklerini veri görülmeden ortaya çıkarıyor. Tablo 1'de hangi başlangıç özellikleri yer alacak, ana sonuç tablosunda hangi etki ölçüsü ve güven aralığı raporlanacak, alt grup figüründe hangi kategoriler görünecek? Bu sorular veriye bakmadan cevaplandığında raporlama tutarlı oluyor.
Tipik bir teslim yapısı şöyle: Tablo 1 başlangıç özellikleri, Tablo 2 birincil ve ikincil sonuçlar, Tablo 3 ana çok değişkenli model, Tablo 4 duyarlılık analizleri, Şekil 1 hasta akış şeması, Şekil 2 önceden belirlenmiş etki grafiği.
SAP kontrol listesi
- Sürüm, tarih ve onaylayan kişiler yazılı mı?
- Amaçlar ve sonlanımlar protokolle birebir uyumlu mu?
- Analiz popülasyonları operasyonel olarak tanımlı mı?
- Zaman sıfırı ve izlem penceresi açık mı?
- Sonlanım türetme algoritması yazılı mı?
- Ana etki ölçüsü ve model belli mi?
- Karıştırıcılar sonuçtan bağımsız gerekçelendirildi mi?
- Sürekli değişkenlerin fonksiyonel biçimi planlandı mı?
- Eksik veri ve duyarlılık yaklaşımı tanımlı mı?
- Çoklu test stratejisi var mı?
- Alt gruplar ve etkileşim testleri ayrıldı mı?
- Model varsayımları ve ihlal durumunda yapılacaklar yazılı mı?
- Tablo ve figür kabukları hazır mı?
- Plandan sapmaların nasıl raporlanacağı belli mi?
SAP neyi kayıt altına alır?
SAP, analiz sırasında karar vermeyi yasaklayan bürokratik bir belge değil. Hangi kararların doğrulayıcı, hangilerinin keşfedici olduğunu görünür kılan bilimsel bir kayıt. İyi hazırlanmış bir plan, Methods ile Results arasındaki çelişkileri baştan azaltıyor ve hakem sürecinde en sık karşılaşılan "bu analiz önceden planlı mıydı?" sorusuna belgeyle cevap veriyor.
Model İstatistik olarak istatistiksel analiz planlama sürecinde protokoldeki soruyu çalıştırılabilir analiz kurallarına ve tablo kabuklarına birlikte dönüştürüyoruz; kararların hangi aşamada verildiği kayıt altında kalıyor.
Kullanılan kaynaklar
- International Council for Harmonisation. ICH E8(R1): General Considerations for Clinical Studies. 2021.
- International Council for Harmonisation. ICH E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 2019.
- Chan AW, Boutron I, Hopewell S, ve ark. SPIRIT 2025 statement: updated guideline for protocols of randomised trials. BMJ. 2025;389:e081477. DOI
- Gamble C, Krishan A, Stocken D, ve ark. Guidelines for the content of statistical analysis plans in clinical trials. JAMA. 2017;318(23):2337-2343. PMID 29260229 · DOI