İki tedavi grubunun sağkalım eğrileri başlangıçta ayrılıyor, takip uzadıkça birbirine yaklaşıyor. Sonuç tablosunda tek bir hazard oranı yer alıyor; klinik ekip ise ilk iki yılda gruplar arasında kaç aylık bir sağkalım farkı oluştuğunu soruyor. Tablodaki oran, ekibin süre farkına ilişkin sorusunu doğrudan yanıtlamıyor. Hazard oranı olayın gerçekleşme hızını karşılaştırır; ay cinsinden bir ölçü ise belirli bir süre içinde biriken farkı anlatır. İkinci soruya cevap verebilmek için hangi zaman aralığına bakıldığının da baştan tanımlanması gerekiyor.
Hazard oranı ile süre farkı neyi anlatır?
Hazard oranı, henüz hedef olayı yaşamamış kişilerde olayın anlık gerçekleşme hızlarını karşılaştırır. Bu nedenle ne sağkalım olasılıkları arasındaki farkı ne de yaşam süresi farkını gösterir. Oran takip boyunca yaklaşık sabit kalıyorsa tek bir sayı yararlı bir özet olabilir. Oran zamanla değişiyorsa tek sayı erken ve geç dönem farklarını bir arada özetler; bu özetin hangi dönemi ne ölçüde yansıttığını kestirmek de zorlaşır [1].
Uno ve arkadaşlarının farklı kanser araştırmalarının verileriyle yürüttüğü yöntem değerlendirmesi, orantılı hazard varsayımı bozulduğunda tek oranın klinik yorumunun güçleşebildiğini tartışıyor ve araştırma sorusuna uygun, önceden tanımlanmış bir etki ölçüsünün önemini vurguluyor [1]. Buradan hazard oranının her çalışmada terk edilmesi gerektiği sonucu çıkmaz. Hangi özetin uygun olduğu, etkinin hangi yönünün anlatılmak istendiğine bağlıdır.
Sansürün ne anlama geldiğini ve sağkalım eğrisinin nasıl kurulduğunu Kaplan–Meier ve Cox regresyon yazımızda anlattık. Süreye dayalı karşılaştırma da aynı veri yapısını kullanır; takipten çıkan kişiyi o tarihte ölmüş saymaz.
Eğrinin alanını ay cinsinden okumak
Kısıtlı ortalama sağkalım süresi (restricted mean survival time, RMST), sağkalım eğrisinin önceden seçilen bir zamana kadarki alanıdır; alanın hesaplandığı bu üst sınıra kısıtlama zamanı denir [2]. Yatay eksen ay, düşey eksen olasılık olduğunda bu alanın birimi de aydır. RMST, grubun başlangıç ile kısıtlama zamanı arasında hedef olayı yaşamadan geçirdiği ortalama süreyi gösterir.
Buradaki “kısıtlı” sözcüğü analizin eksik ya da daha az değerli olduğunu anlatmaz; karşılaştırmanın sınırsız bir gelecek yerine tanımlı bir zaman aralığında yapıldığını belirtir. Örneğin 24 aylık alan, ilk 24 ayda biriken süreyi özetler ve sonrası hakkında doğrudan bilgi vermez [2,3].
Kurmaca örnekte sağkalım olasılığı her altı aylık aralıkta sabit kalıyor. A grubu için sırasıyla 1,00; 0,90; 0,70 ve 0,60 değerlerini, B grubu için 1,00; 0,80; 0,60 ve 0,60 değerlerini kullandık. Bu basamaklı eğriler gerçek bir araştırmadan gelmiyor; alan hesabını adım adım gösterebilmek için seçtiğimiz kurmaca değerler.
A grubunda dört dikdörtgenin alanlarının toplamı 6 × 1,00 + 6 × 0,90 + 6 × 0,70 + 6 × 0,60 = 19,2 ay eder. B için aynı işlem 18,0 ay verir; iki alan arasındaki fark 1,2 aydır. 24. ayda iki grubun sağkalım olasılığı aynı olduğu hâlde o güne kadar biriken süreler eşit değildir. Belirli bir andaki sağkalım olasılığı ile bütün dönemin alanı farklı bilgiler taşır.
Kurmaca örnekte 0–6, 6–12, 12–18 ve 18–24 aylık aralıklarda A grubunun sağkalım olasılıkları sırasıyla 1,00; 0,90; 0,70 ve 0,60'tır. B grubunun olasılıkları 1,00; 0,80; 0,60 ve 0,60'tır. Her basamağın uzunluğu 6 aydır. A alanı 19,2 ay, B alanı 18,0 ay, A eksi B farkı 1,2 aydır. 24. ayda iki eğrinin sağkalım olasılığı da 0,60'tır.
Bu hesapta belirsizlik göstermiyoruz, çünkü eğriler bir araştırmadan kestirilmedi. Gerçek hasta verisinde alan farkı standart hatası ve güven aralığıyla birlikte raporlanır. Kurmaca aritmetiğin kesin sonuç vermesi, gerçek bir araştırmada da aynı kesinliğe ulaşılacağı anlamına gelmez.
Sonlanımın adı süre yorumunu değiştiriyor
Olay tüm nedenlere bağlı ölümse ay cinsinden özet, yaşanan süreyi anlatır. Sonlanım hastalıksız sağkalımsa özet, tanımlanan olayları yaşamadan geçirilen süreyle ilgilidir. Birleşik sonlanım ölümü ve ilerlemeyi birlikte içeriyorsa, ilerleme ya da ölüm olmadan geçen bir ayı bir aylık yaşam uzaması diye adlandırmak doğru olmaz [2].
Ortalama farkın 1,2 ay olması da her hastanın yaşamına 1,2 ay eklendiği anlamına gelmez. Bu sayı, iki grubun tanımlı dönemdeki ortalama süreleri arasındaki farktır; olayı erken yaşayanlar da geç yaşayanlar da aynı ortalamanın içindedir. Bu nedenle tek bir hastaya kişisel yaşam beklentisi olarak aktarılamaz.
Sonuç cümlesinde yalnız farkın değil, seçilen dönemle birlikte iki grubun RMST değerlerinin de verilmesi, farkın neye dayandığını gösterir ve başka çalışmalarla karşılaştırmayı kolaylaştırır. Aynı 1,2 aylık fark, farklı bir sonlanımda ya da farklı bir dönemde aynı klinik anlamı taşımaz.
Sürenin sonunu değiştirmek soruyu da değiştiriyor
Kurmaca eğrileri 12. ayda kestiğimizde A'nın alanı 11,4 ay, B'ninki 10,8 ay olur ve fark 0,6 aydır. 18. aya kadar alanlar 15,6 ve 14,4 aya ulaşır, fark 1,2 aya çıkar. 24. ayda fark yine 1,2 aydır; son altı ayda iki eğri aynı yükseklikte olduğu için fark büyümez.
12 aya kadar A alanı 11,4, B alanı 10,8 ve fark 0,6 aydır. 18 aya kadar alanlar 15,6 ve 14,4, fark 1,2 aydır. 24 aya kadar alanlar 19,2 ve 18,0, fark yine 1,2 aydır. Veriler kurmacadır.
Bu üç sonuç birbiriyle çelişmiyor; her biri farklı uzunlukta bir dönemi özetliyor. Daha uzun bir dönem seçmek farkı kendiliğinden büyütmez; fark, eğrilerin sonraki seyrine bağlıdır. Dönem uzadıkça kestirimin belirsizliği de artabilir.
Eğriler kesişiyorsa yorum daha fazla dikkat ister. A'nın üstte kaldığı dönem farka artı, altta kaldığı dönem eksi katkı yapar ve net alan bu ikisinin toplamıdır. Bu yüzden küçük bir net fark, grupların takip boyunca benzer seyrettiğini göstermez; erken ve geç farklar birbirini dengelemiş olabilir. Zhao ve arkadaşlarının yöntem çalışması, alan farkının kısıtlama zamanı uzadıkça nasıl değiştiğini bir eğri olarak incelemeyi ele alıyor [5].
Kısıtlama zamanının klinik gerekçesi, araştırmanın dayandığı klinik karardan ya da hastalığın seyrinden gelebilir. Verinin o zamana kadar yeterli bilgi taşıması ise ayrı bir koşuldur. Gruplardan birinde takip kısa kalmışsa, ortak karşılaştırmayı yalnızca diğer grubun takibi uzun diye uzatmak uygun olmayabilir [3]. Alanın yanında, seçilen zamanda kaç kişinin hâlâ takipte olduğunu görmek sonucu daha iyi açıklar.
Başlangıçtaki hasta sayısı, geç dönemin ne kadar bilgi taşıdığını tek başına söylemez. Grafiğin altına eklenen risk altındaki kişi sayıları, her zaman noktasında takipte kalan ve hedef olayı henüz yaşamamış kişileri gösterir [6]. Alan farkının güven aralığı ise kestirimin belirsizliğini yansıtır [2,5]. Aralığın sıfırı içermesi, iki grubun sürelerinin eşit olduğunu kanıtlamaz. Geniş bir aralık her iki yönde küçük ya da büyük farklarla uyumlu olabilir; bu belirsizlik araştırmanın hedefiyle birlikte yorumlanır.
Tian ve arkadaşları, kısıtlama zamanı verinin kendisinden belirlendiğinde alan farkına dayalı çıkarımın hangi koşullarda geçerli kaldığını inceledi [3]. Çalışmaya göre sansür dağılımı belirli koşulları sağladığında, iki grubun en uzun takip sürelerinden kısa olanına kadar yapılan RMST karşılaştırmasında standart çıkarım yöntemleri geçerliliğini koruyabilir.
Süre hesabı sansür ve rekabet eden olayları ortadan kaldırmıyor
Sonucu ay cinsinden vermek, takip kaybının yarattığı sorunu çözmez. Kaplan–Meier kestiriminin dayandığı bağımsız sansür varsayımı, alana dayalı karşılaştırma için de gereklidir [3]. Sağlığı bozulan kişiler takipten daha sık ayrılıyorsa bu varsayım bozulabilir ve eğri grubun tamamını doğru temsil etmeyebilir.
Hedef olayın gerçekleşmesini başka bir olay engelliyorsa soru da değişir. Örneğin nüksün incelendiği bir çalışmada bazı hastalar nüksten önce ölüyorsa, nükssüz geçen sürenin yorumu bundan etkilenir. Ölümü sıradan bir takip kaybı gibi sansürleyip elde edilen alanı doğrudan klinik yarar olarak okumak yanıltıcı olabilir [6]. Bu ayrımın sağkalım analizindeki temelini rekabet eden riskler yazımızda anlatıyoruz. Ay birimi sonucu anlaşılır kılar, ama yanlış tanımlanmış bir olayı ya da veriye uymayan bir varsayımı düzeltmez.
Kısıtlama zamanını veriden seçen yaklaşımlar
Sun ve arkadaşlarının uyarlanabilir RMST yöntemlerini öneren makalesi, 2025'te ön baskı olarak paylaşıldıktan sonra 22 Eylül 2026'da Biometrika'da çevrim içi yayımlandı [4].
Makalenin yayıncı özetine göre kısa bir dönem geç ortaya çıkan bir etkiyi kaçırabilir, uzun bir dönem ise varyansı artırıp gücü düşürebilir. Önerilen uyarlanabilir yaklaşım kısıtlama zamanını, etki büyüklüğünü ve kestirimin kesinliğini birlikte gözeterek seçiyor ve bu seçimin getirdiği ek belirsizliği de çıkarıma katıyor [4]. Bu yeni yöntem, her sağkalım analizinde kendiliğinden daha iyi sonuç veren bir seçenek değildir.
Sonuçları gördükten sonra farklı süreleri deneyip en küçük p değerini veren zamanı seçmek ise bu tür bir yöntemle aynı şey değildir. Veriye dayalı seçimde de seçim kuralı ve ona uygun çıkarım önceden birlikte tanımlanır [3,4]. Bir çalışmada sonradan başka bir zaman aralığının incelenmesi, önceden belirlenen birincil sonucu geriye dönük olarak değiştirmez.
Analiz planı ile örneklem hesabı birlikte kuruluyor
RMST'ye dayalı bir analiz planlanıyorsa protokolde olayın tanımı, karşılaştırılacak zaman aralığı ve birincil etki ölçüsü birlikte yer alır. Güç hesabı da yalnız beklenen bir hazard oranına değil, kullanılacak süre farkına ve beklenen eğri biçimine dayanır [2]. Hasta alımının ne kadar süreceği ve her kişinin ne kadar süre takip edileceği de hesabın parçasıdır.
Etki takip boyunca sabit kalıyorsa, gecikerek ortaya çıkıyorsa ya da erken dönemde görülüyorsa, gereken hasta sayısı da aynı olmayabilir. Royston ve Parmar'ın tasarım örnekleri, etkinin zaman içindeki seyrinin ve seçilen kısıtlama zamanının gereken örneklem büyüklüğünü değiştirebildiğini gösteriyor [2]. Bu varsayımlar yazılmadan bir yazılım çıktısından alınan hasta sayısı, tek başına araştırmanın gerekçesi olamaz.
İstatistiksel analiz planı yazımızda anlattığımız gibi, kararları veriyi görmeden yazmak burada da yol gösterir. Birincil karşılaştırmanın, sonradan keşif amacıyla incelenen dönemlerden ayrı tutulması sonuçların okunmasını kolaylaştırır.
Ay cinsinden bir sonuç, ancak hangi aylardan söz edildiği belli olduğunda yorumlanabilir. Model İstatistik CRO, sağkalım araştırmalarında ekibin tanımladığı sonlanıma uygun zaman aralığının ve etki ölçüsünün seçilmesine istatistiksel planlama desteği veriyor. Güç analizinde beklenen eğrileri ve takip düzenini aynı hesapta ele alıyor, analiz aşamasında ise varsayımları ve belirsizliği ayrıca değerlendiriyor.
Kaynaklar
- Uno H, Claggett B, Tian L, et al. Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysis. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(22):2380–2385. doi:10.1200/JCO.2014.55.2208.
- Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Medical Research Methodology. 2013;13:152. doi:10.1186/1471-2288-13-152.
- Tian L, Jin H, Uno H, et al. On the empirical choice of the time window for restricted mean survival time. Biometrics. 2020;76(4):1157–1166. doi:10.1111/biom.13237.
- Sun J, Schaubel DE, Tchetgen Tchetgen EJ. Beyond Fixed Restriction Time: Adaptive Restricted Mean Survival Time Methods in Clinical Trials. Biometrika. 22 Eylül 2026'da çevrim içi yayımlanan kabul edilmiş metin, asag056. doi:10.1093/biomet/asag056. Yazarların 25 Ocak 2025 tarihli ön baskısı.
- Zhao L, Claggett B, Tian L, et al. On the restricted mean survival time curve in survival analysis. Biometrics. 2016;72(1):215–221. İlk çevrim içi yayım 24 Ağustos 2015. doi:10.1111/biom.12384.
- Therneau T, Crowson C, Atkinson E. Multi-state models and competing risks. R survival paketinin resmî yöntem belgesi, 9 Eylül 2026 tarihli sürüm. CRAN belgesi. Erişim 2 Ekim 2026.