Sağkalım analizi, sıradan karşılaştırma testlerinden temelden farklı bir mantıkla çalışıyor. Onkolojiden kardiyolojiye pek çok çalışmada "olaya kadar geçen süre" ölçülüyor; ama takip bittiğinde bazı hastalar olayı henüz yaşamamış, bazıları farklı sürelerde izlenmiş oluyor. Bu yapıyı basit ortalamalarla değerlendirmek mümkün değil; sansürü ve farklı izlem sürelerini gözetmeyen analizler hakem sürecinde de eleştiri alabiliyor. Kaplan-Meier yöntemi ve Cox regresyon, bu yapıyı hesaba katan iki temel yöntem.
Sağkalım verisi neden farklı?
Sağkalım verisini diğerlerinden ayıran iki temel özellik var. Birincisi sansürlü veri (censored data): takip süresi bittiğinde bazı hastalar hâlâ olayı (ölüm, nüks vb.) yaşamamıştır; olay gözlenmemiştir ama bu "hiç olmayacak" anlamına gelmez, yalnızca gözlem penceresi kapanmıştır. İkincisi farklı takip süreleri: bir hasta 6 ay, diğeri 3 yıl izlenmiş olabilir ve her hastanın takip süresi dikkate alınması gereken bir bilgi taşır.
Danışmanlık sürecimizde sık karşılaştığımız türden bir kalp yetmezliği çalışmasında bir hasta 3. ayda yeniden hastaneye yatmış, diğeri 18 ay boyunca izlenmiş ama hiç yatmamış. İkinci hasta sağ sansürlü (right-censored); Kaplan-Meier bu sansürü hesaba katarak belirli bir süre boyunca yeniden yatmadan kalma olasılığını tahmin ediyor. Ancak bu örnekte ölüm de yeniden yatışın önüne geçebilen rakip bir olay; ölen hastaları sansürlü saymak yatış olasılığını olduğundan yüksek gösterir, bu yüzden böyle durumlarda rekabet eden riskler (competing risks) yaklaşımı, örneğin kümülatif insidans fonksiyonu gerekir.
Kaplan-Meier: temel sağkalım eğrisi
Kaplan ve Meier'in 1958'de tanımladığı yöntem, her olay zamanında sağkalım olasılığını hesaplıyor. Mantığı sadedir. Her olay anında, o an risk altında olan hastalardan (henüz olay yaşamamış ve izlemi süren) kaçının olay yaşadığına bakılıyor. Bu oranın tümleyeni (1 − oran, yani olaysız kalan pay) ardışık çarpılarak kümülatif sağkalım eğrisi oluşuyor. Eğri basamaklı bir grafiktir. Her düşüş bir olayı, her yatay çizgi o sürede olay olmadığını gösterir; sansürlü hastalar genellikle küçük bir + işaretiyle ya da kısa dikey çizgiyle gösterilir.
İki grup arasındaki fark log-rank testi ile değerlendiriliyor; bu test tüm takip boyunca gözlenen ve beklenen olay sayılarını karşılaştırıyor. Rich ve arkadaşlarının (2010) vurguladığı gibi, karşılaştırma tek bir noktaya değil eğrinin tamamına dayanır.
İki tedavi grubunun ortanca sağkalım karşılaştırması
Ortanca sağkalım 24 ay (%95 GA 18-30)
Ortanca sağkalım 36 ay (%95 GA 30-42), log-rank p = 0,021
Log-rank testi farkın var olup olmadığını söylüyor, ama büyüklüğünü ya da başka değişkenlerin etkisini dikkate almıyor. Bunun için Cox regresyona geçmek gerekiyor.
Cox regresyon: çok değişkenli sağkalım analizi
Cox orantılı hazard modeli, sağkalım analizinin çok değişkenli hâli. Tedavi etkisi yaş ve cinsiyet hesaba katıldığında hâlâ anlamlı mı, yaştaki her 10 yıllık artış anlık riski (hazard) ne kadar değiştiriyor, hangi değişkenler bağımsız prognostik faktör? Cox regresyon bu sorulara yanıt veriyor. Çıktıdaki temel değer hazard ratio (HR):
| HR değeri | Anlam |
|---|---|
| HR = 1 | Fark yok |
| HR > 1 | Anlık riskte (hazard) artış (HR = 2 → hazard iki kat) |
| HR < 1 | Anlık riskte (hazard) azalma (HR = 0,5 → hazard yarı yarıya) |
HR ile odds ratio (OR) farklı kavramlar. OR, ikili bir sonucun odds'unu iki grup arasında ya da açıklayıcı değişkendeki bir birimlik artış için karşılaştırıyor; lojistik regresyonda ve vaka-kontrol çalışmalarında kullanılıyor. HR ise olayın ne zaman gerçekleştiğini de hesaba katarak anlık olay riskini karşılaştırıyor. İkisini karıştırmak sık yapılan hatalardan biri. Ayrımı lojistik regresyonda OR yorumlama yazımızda ele aldık.
Akademik Not
Hazard (tehlike), o ana kadar olay yaşamamış biri için birim zamandaki anlık olay riskini ifade ediyor. Hazard ratio ise iki grubun hazard'larının oranı; orantılı hazard varsayımı altında "grup A'daki bir hasta, grup B'dekine göre herhangi bir anda kaç kat daha riskli?" sorusunu yanıtlıyor.
Orantılı hazard varsayımı
Cox regresyonun en kritik koşulu orantılı hazard (PH) varsayımı: iki grubun hazard oranının zaman içinde sabit kalması. Tedavi erken dönemde etkiliyken sonradan etkisi azalıyorsa, PH varsayımı ihlal ediliyor.
Grafiksel kontrolde log-log sağkalım eğrilerinin paralelliğine bakılır; eğrilerin paralel olmaması ihlale ya da modele alınmamış önemli bir değişkene işaret edebilir. Sayısal kontrolde ise Schoenfeld artıkları testi kullanılır. Anlamlı bir sapma bulunmaması (örneğin p > 0,05) varsayımı kanıtlamaz, çünkü test yeterli güçte olmayabilir; sonucu grafikle birlikte okumak gerekir. Denetimin nasıl yapıldığını yöntem bölümünde, sonucunu bulgularda raporlamak, "PH varsayımı test edildi mi?" sorusunu baştan yanıtlar. İhlal varsa zamanla değişen etkili Cox modeli (etkinin zamana göre değiştiği durumlar), tabakalı (stratified) Cox modeli ya da orantılı hazard varsaymayan yaklaşımlar gündeme gelir. Tabakalı model, ihlali yapan değişken kategorikse ve etkisi birincil ilgi konusu değilse uygundur, çünkü bu model o değişken için HR vermez. Log-normal ya da log-lojistik hızlandırılmış başarısızlık süresi (AFT) modelleri ve kısıtlı ortalama sağkalım süresi (RMST) orantılı hazard varsaymayan yaklaşımlara örnektir. RMST'nin gruplar arasındaki farkı nasıl ay cinsinden anlattığını ve kısıtlama zamanı seçiminin sonucu nasıl değiştirdiğini ay cinsinden sağkalım farkı yazımızda kurmaca eğrilerle gösterdik.
Tek değişkenli ve çok değişkenli yaklaşım
Uygulamada sık görülen yaklaşım iki aşamalı. Önce her değişken tek başına test ediliyor (tek değişkenli Cox), sonra p < 0,10 ya da p < 0,20 olanlar klinik olarak önemli faktörlerle (yaş, evre vb.) birlikte çok değişkenli modele giriyor. Ancak yöntem literatürü, değişkenleri tek değişkenli p değerine göre seçmeyi uygunsuz buluyor ve bu yoldan genel olarak kaçınılmasını öneriyor; değişken seçiminde klinik bilgi ve literatür yol gösterici olmalı. Makalede hem tek değişkenli hem çok değişkenli sonuçları tablo hâlinde vermek yaygın bir uygulama. Tek değişkenlide anlamlı ama çok değişkenlide anlamsız çıkan bir değişkenin ham ilişkisini modeldeki başka değişkenler açıklıyor olabilir (karıştırıcılık, confounding); değişkenler arasındaki yüksek korelasyon, yani çoklu bağlantı da katsayıyı anlamsız kılabiliyor.
Kaplan-Meier ile Cox farkı
| Özellik | Kaplan-Meier + log-rank | Cox regresyon |
|---|---|---|
| Değişken sayısı | Genelde 1 (tek faktör) | Birden fazla |
| Çoklu değişken kontrolü | Yok | Var |
| Çıktı | Sağkalım eğrisi, p değeri | Hazard ratio, %95 GA |
| Kullanım | Tek faktör karşılaştırma | Düzeltilmiş analiz |
İkisi birlikte kullanıldığında sunum güçleniyor; önce KM eğrisiyle fark görselleştiriliyor, sonra Cox ile düzeltilmiş HR raporlanıyor.
Raporlama standardı
Yöntemler bölümünde: "Sağkalım analizi Kaplan-Meier yöntemiyle yapıldı; gruplar arası karşılaştırma için log-rank testi kullanıldı. Çok değişkenli analizde Cox orantılı hazard modeli kuruldu ve orantılı hazard varsayımı Schoenfeld artıkları testiyle kontrol edildi."
Bulgular bölümünde: "Tedavi A grubunda ortanca sağkalım 24 ay (%95 GA 18-30), Tedavi B grubunda 36 ay (%95 GA 30-42) bulundu (log-rank p = 0,021). Çok değişkenli Cox regresyonda diğer değişkenlere göre düzeltme yapıldıktan sonra da Tedavi B, Tedavi A'ya göre daha düşük anlık ölüm riskiyle ilişkiliydi (HR = 0,52; %95 GA 0,31-0,87; p = 0,013)."
İpucu
Hazard ratio raporlanırken %95 güven aralığı mutlaka eklenmeli. HR = 0,6 görünüşte olumlu, ama güven aralığı 0,3-1,2 ise (1'i içeriyor) istatistiksel olarak anlamlı değildir. p değeri anlamsız çıktığında etki büyüklüğüne odaklanmak bu durumda etkili bir strateji.
Sık yapılan hatalar
Sansürlü hastaları analiz dışı bırakmak. Sansürlü hasta "bilgi yok" demek değil; o ana kadarki sağkalım bilgisiyle analize katkı sağlıyor. Yalnız olayı gözlenen hastaları analiz etmek yerine bütün hastaların analize dâhil edilmesi gerekiyor.
Ortanca sağkalıma ulaşmadan yorum yapmak. Kaplan-Meier eğrisi 0,5 düzeyine inmediyse ortanca sağkalım hesaplanamaz; "ortancaya ulaşılmadı (median not reached)" olarak raporlanıp alternatif olarak 1 yıllık ve 3 yıllık sağkalım oranları sunulabiliyor.
PH varsayımını test etmemek. Varsayım denetimi raporlanmadığında okur da hakem de HR'nin nasıl yorumlanacağını değerlendirmekte zorlanır; ihlal varsa yukarıda sayılan yaklaşımlardan birine, yani zamanla değişen etkili ya da tabakalı Cox modeline, log-normal ya da log-lojistik AFT modeline veya RMST'ye geçmek gerekiyor.
Hazard'lar orantılı değilken yalnız log-rank testine güvenmek. Log-rank testi, hazard'lar orantılıyken en uygun testtir. Farkın izlemin başında yoğunlaşması bekleniyorsa erken olaylara daha çok ağırlık veren Gehan-Breslow (genelleştirilmiş Wilcoxon) ya da Tarone-Ware testleri düşünülebilir; ancak bu iki test, grupların sansür örüntüsü benzerken uygundur. Sansür örüntüsü gruplar arasında belirgin biçimde farklıysa sansür farkından etkilenmeyen Peto-Peto-Prentice testi bir seçenektir. Log-rank dışında bir test seçilecekse gerekçesi protokolde belirtilmeli.
Model İstatistik ekibi olarak sağkalım analizinin planlanmasından KM eğrisi ve Cox raporlamasına, PH varsayımı kontrolünden hakem yanıtlarına kadar araştırmacıya rehberlik ediyoruz.
Not: Buradaki sağkalım süreleri, hazard ratio ve p değerleri kavramı göstermek için seçilmiş örneklerdir; gerçek değerler çalışmanın verisine göre değişir.