Sağkalım analizi, sıradan karşılaştırma testlerinden temelden farklı bir mantıkla çalışıyor. Onkolojiden kardiyolojiye pek çok çalışmada "olaya kadar geçen süre" ölçülüyor; ama takip bittiğinde bazı hastalar olayı henüz yaşamamış, bazıları farklı sürelerde izlenmiş oluyor. Bu yapıyı basit ortalamalarla değerlendirmek mümkün değil — ve farkı kavramadan yapılan analizler hakem sürecinde ciddi eleştiri alıyor. Kaplan-Meier ile Cox regresyonun ne zaman ve nasıl kullanıldığı bu yazının konusu.
Sağkalım verisi neden farklı?
Sağkalım verisini diğerlerinden ayıran iki temel özellik var. Birincisi sansürlü veri (censored data): takip süresi bittiğinde bazı hastalar hâlâ olayı (ölüm, nüks vb.) yaşamamıştır; olay gözlenmemiştir ama bu "hiç olmayacak" anlamına gelmez, yalnızca gözlem penceresi kapanmıştır. İkincisi farklı takip süreleri: bir hasta 6 ay, diğeri 3 yıl izlenmiş olabilir ve her hastanın takip süresi dikkate alınması gereken bir bilgi taşır.
Danışmanlık sürecimizde sık karşılaştığımız bir durum: kalp yetmezliği çalışmasında bir hasta 3. ayda tekrar hastaneye yatmış, diğeri 18 ay boyunca izlenmiş ama hiç yatmamış. İkinci hasta sağ sansürlü (right-censored); Kaplan-Meier tam da bu sansürü hesaba katarak gerçek sağkalım oranını tahmin ediyor.
Kaplan-Meier: temel sağkalım eğrisi
Kaplan ve Meier'in 1958'de tanımladığı yöntem, her olay zamanında sağkalım olasılığını hesaplıyor. Mantık sade: her olay anında, o ana kadar hayatta olanlardan kaçı olay yaşadı? Bu oranın tersi (sağkalan pay) ardışık çarpılarak kümülatif sağkalım eğrisi oluşuyor. Eğri basamaklı bir grafiktir: her düşüş bir olayı, her yatay çizgi o sürede olay olmadığını gösterir; sansürlü hastalar küçük bir işaretle (+) belirtilir.
İki grup arasındaki fark log-rank testi ile değerlendiriliyor; bu test tüm takip boyunca gözlenen ve beklenen olay sayılarını karşılaştırıyor. Rich ve arkadaşlarının (2010) vurguladığı gibi, karşılaştırma tek bir noktaya değil eğrinin tamamına dayanır.
Log-rank testi farkın var olup olmadığını söylüyor, ama büyüklüğünü ya da başka değişkenlerin etkisini dikkate almıyor. Bunun için Cox regresyona geçmek gerekiyor.
Cox regresyon: çok değişkenli sağkalım analizi
Cox orantılı hazard modeli, sağkalım analizinin çok değişkenli hâli. Tedavi etkisinin yaş ve cinsiyet kontrol edildiğinde hâlâ anlamlı olup olmadığı, yaşın her 10 yıllık artışında riski ne kadar değiştirdiği, hangi değişkenlerin bağımsız prognostik faktör olduğu — bu soruların tümüne Cox regresyon yanıt veriyor. Çıktıdaki temel değer hazard ratio (HR):
| HR değeri | Anlam |
|---|---|
| HR = 1 | Fark yok |
| HR > 1 | Risk artışı (HR = 2 → 2 kat fazla risk) |
| HR < 1 | Koruyucu etki (HR = 0,5 → yarı yarıya az risk) |
HR ile odds ratio (OR) farklı kavramlar: OR kesitsel verilerde kullanılırken HR zamana bağlı olay riskini ifade ediyor, ve ikisini karıştırmak sık yapılan hatalardan biri. Ayrımı lojistik regresyonda OR yorumlama yazımızda ele aldık.
Akademik Not
Hazard (tehlike), birim zamandaki anlık olay riskini ifade ediyor. Hazard ratio ise iki grubun hazard'larının oranı — "grup A'daki bir hasta, grup B'dekine göre herhangi bir anda kaç kat daha riskli?" sorusunu yanıtlıyor.
Orantılı hazard varsayımı
Cox regresyonun en kritik koşulu orantılı hazard (PH) varsayımı: iki grubun hazard oranının zaman içinde sabit kalması. Tedavi erken dönemde etkiliyken sonradan etkisi azalıyorsa, PH varsayımı ihlal ediliyor.
Grafiksel kontrolde log-log sağkalım eğrilerinin paralelliğine bakılır; paralel değilse ihlal söz konusu. Sayısal kontrolde ise Schoenfeld artıkları testi kullanılır: p > 0,05 çıktığında varsayım sağlanmış kabul edilir. Hakem neredeyse her zaman "PH varsayımı test edildi mi?" diye sorduğu için bu sonucu raporlamak zorunlu bir adım. İhlal tespit edilirse üç yaklaşım gündeme geliyor: zaman-bağımlı Cox modeli (etkinin zamana göre değiştiği durumlar), stratifiye Cox modeli (ihlali yapan değişken kategorikse) veya Weibull/üstel gibi parametrik modeller.
Tek değişkenli ve çok değişkenli yaklaşım
Doğru yaklaşım iki aşamalı: önce her değişken tek başına test ediliyor (tek değişkenli Cox), p < 0,10 veya p < 0,20 olanlar not ediliyor; sonra bu değişkenler ve klinik olarak önemli faktörler (yaş, evre vb.) birlikte çok değişkenli modele alınıyor. Makaleye hem tek değişkenli hem çok değişkenli sonuçların tablo hâlinde sunulması bekleniyor. Tek değişkenlide anlamlı ama çok değişkenlide anlamsız çıkan bir değişken, başka bir değişkenle karıştırıcı (confounding) ilişkisi olduğuna işaret ediyor.
Kaplan-Meier ile Cox farkı
| Özellik | Kaplan-Meier + log-rank | Cox regresyon |
|---|---|---|
| Değişken sayısı | Genelde 1 (tek faktör) | Birden fazla |
| Çoklu değişken kontrolü | Yok | Var |
| Çıktı | Sağkalım eğrisi, p değeri | Hazard ratio, %95 GA |
| Kullanım | Tek faktör karşılaştırma | Düzeltilmiş analiz |
İkisi birlikte kullanıldığında en güçlü sunum ortaya çıkıyor: önce KM eğrisiyle fark görselleştiriliyor, sonra Cox ile düzeltilmiş HR raporlanıyor.
Raporlama standardı
Yöntemler bölümünde: "Sağkalım analizi Kaplan-Meier yöntemiyle yapıldı; gruplar arası karşılaştırma için log-rank testi kullanıldı. Çok değişkenli analizde Cox orantılı hazard modeli kuruldu ve orantılı hazard varsayımı Schoenfeld artıkları testiyle kontrol edildi."
Sonuçlar bölümünde: "Tedavi A grubunda ortanca sağkalım 24 ay (%95 GA 18-30), Tedavi B grubunda 36 ay (%95 GA 30-42) bulundu (log-rank p = 0,021). Çok değişkenli Cox regresyonda Tedavi B bağımsız prognostik faktör olarak saptandı (HR = 0,52; %95 GA 0,31-0,87; p = 0,013)."
İpucu
Hazard ratio raporlanırken %95 güven aralığı mutlaka eklenmeli. HR = 0,6 görünüşte olumlu, ama güven aralığı 0,3-1,2 ise (1'i içeriyor) istatistiksel olarak anlamlı değildir. p değeri anlamsız çıktığında etki büyüklüğüne odaklanmak bu durumda etkili bir strateji.
Sık yapılan hatalar
Sansürlü hastaları analiz dışı bırakmak. Sansürlü hasta "bilgi yok" demek değil; o ana kadarki sağkalım bilgisiyle analize katkı sağlıyor. Tam vaka analizi (complete case) yerine tüm hastaların dahil edilmesi gerekiyor.
Ortanca sağkalıma ulaşmadan yorum yapmak. Hastaların %50'si hâlâ hayattaysa ortanca sağkalım hesaplanamaz; "ortancaya ulaşılmadı (median not reached)" olarak raporlanıp alternatif olarak 1 yıllık ve 3 yıllık sağkalım oranları sunulabiliyor.
PH varsayımını test etmemek. Schoenfeld testi sonucu raporlanmadığında hakem revizyonu neredeyse garanti; ihlal varsa stratifiye Cox veya zaman-bağımlı değişkenlerle model düzeltilmeli.
Sansür oranları çok farklıyken log-rank kullanmak. Bir grupta %80, diğerinde %20 sansür varsa log-rank testi güç kaybediyor; bu durumda Gehan-Breslow veya Tarone-Ware testi daha güvenilir sonuç veriyor.
Model İstatistik ekibi olarak sağkalım analizinin planlanmasından KM eğrisi ve Cox raporlamasına, PH varsayımı kontrolünden hakem yanıtlarına kadar araştırmacıya rehberlik ediyoruz.
Not: Buradaki sağkalım süreleri, hazard ratio ve p değerleri kavramı göstermek için seçilmiş örneklerdir; gerçek değerler çalışmanın verisine göre değişir.