Sağkalım Analizinde Rekabet Eden Riskler ve Zaman Sıfırı Tuzağı

Sağkalım analizinde model seçimi çoğu zaman en son sorun. Daha önce cevaplanması gereken iki soru var: takip saati ne zaman başladı ve hedef olayı imkânsızlaştıran başka bir olay var mı?

Bu iki soru yanlış cevaplandığında Cox regresyonu hatayı düzeltmiyor, aksine daha karmaşık bir biçimde yeniden üretiyor. Kaplan–Meier ve Cox'un temellerini sağkalım analizine giriş yazımızda ele almıştık; bu yazı ileri düzeydeki iki tuzağa odaklanıyor.

Zaman sıfırı: takip ne zaman başlıyor?

Zaman sıfırı, her katılımcı için risk altında olmanın ve takibin başladığı ortak klinik an. Ameliyat tarihi, tedavi başlangıcı, tanı tarihi, taburculuk veya randomizasyon olabilir.

Kritik kural, maruziyetin belirlendiği an ile takibin başladığı anın uyumlu olmasıdır. Hastane kayıtlarından iki tedavinin karşılaştırıldığı çalışmalarda bu uyumun hedef deneme yaklaşımıyla nasıl kurulabileceğini retrospektif tedavi karşılaştırması yazımızda ele aldık.

Uyarı işaretleri: maruziyetin takip başladıktan sonra tanımlanması, "en az altı ay tedavi alanlar" grubunun başlangıçta oluşturulması, ameliyat sonrası komplikasyonun ameliyat öncesi prediktör gibi modele girmesi, kontrol grubunun farklı takvim döneminden gelmesi, takip başlangıcının gruplar arasında farklı olması.

Sansürleme "kayıp" demek değil

Bir kişi olay yaşamadan takipten çıkarsa son bilinen tarihte sansürleniyor ve o ana kadarki bilgisi kullanılıyor. Ancak standart yöntemler, modeldeki değişkenler dikkate alındığında sansürleme ile olay sürecinin birbirinden bağımsız olduğu varsayımına dayanıyor.

Ağırlaşan hastalar kontrollere gelmiyorsa, farklı merkeze geçiyorsa veya takip kaybı gruplar arasında farklıysa bu varsayım zayıflıyor. "Sansürlendi" yazmak yeterli değil; takip kaybının nedenleri ve oranları raporlanmalı.

Rekabet eden risk nedir?

Rekabet eden risk, gerçekleşmesi hedef olayın gerçekleşmesini imkânsız kılan olaydır. Kalp dışı nedenlerle ölüm, kalp yetmezliği yatışını engeller. Ölüm, yeniden ameliyat olasılığını sona erdirir. Greft kaybı, belirli bir greft komplikasyonunun izlenmesini bitirir.

Buradaki hata sessizdir; rekabet eden olay sıradan bir sansür gibi ele alınıp Kaplan–Meier ile kümülatif risk hesaplanıyor. Bu yaklaşım, kişinin rekabet eden olaydan sonra da hedef olay riski altında kalmayı sürdürdüğünü varsayar.

Bu son cümle önemli, çünkü "olaylar bağımsızsa Kaplan–Meier kullanılabilir" yaygın ama yanlış bir savunmadır.

Cause-specific Cox mu, Fine–Gray mi?

İkisi farklı sorulara cevap veriyor; hiçbiri kendiliğinden ötekinden daha doğru değil.

Seçimi araştırma sorusu ve hedef tahmin belirliyor. Alt dağılım (subdistribution) hazard oranı da doğrudan bir risk oranı gibi yorumlanmamalı.

Kümülatif insidans eğrileri, hedef olayın ve rekabet eden olayların zaman içindeki mutlak olasılıklarını yan yana göstererek klinik tabloyu çoğu zaman daha anlaşılır kılıyor.

Orantılı hazard varsayımı bozulursa

Cox modeli, hazard oranının zaman boyunca sabit olduğunu varsayıyor. Eğriler kesişiyorsa ya da tedavi etkisi erken ve geç dönemde değişiyorsa tek bir hazard oranı etkinin zaman içindeki seyrini gizleyebiliyor.

Kontrol yolları: Schoenfeld artıklarına dayalı test ve grafik, log-minus-log grafikleri, zamanla etkileşim terimleri, klinik dönemlere göre önceden belirlenmiş inceleme.

Varsayım bozulduğunda seçenekler: zamanla değişen katsayı, parçalı dönem hazard oranları, katmanlı Cox modeli, esnek parametrik modeller veya belirli bir zamana kadar kısıtlanmış ortalama sağkalım süresi (RMST) farkı.

Genel (global) testin p > 0,05 çıkması varsayımın kanıtlandığı anlamına gelmiyor; düşük olay sayısında bu test güçsüz oluyor.

Hazard oranı hastanın sorusunu cevaplamıyor

Hazard oranı anlık olay hızını özetliyor. "İki yıl içinde olay yaşama olasılığım nedir?" sorusuna doğrudan cevap vermiyor.

Bu yüzden klinik olarak anlamlı zaman noktalarında Kaplan–Meier veya kümülatif insidans tahminleri ve risk farkları da verilmeli. Hazard oranı 0,75 aynı kalsa bile, başlangıç riski %4 olan popülasyonla %40 olan popülasyondaki mutlak yarar aynı değil.

RMST, önceden seçilmiş bir zamana kadar eğri altında kalan ortalama olaysız süreyi karşılaştırıyor ve "24 ay içinde ortalama 1,8 ay daha uzun olaysız süre" gibi anlaşılır bir ölçü üretebiliyor. Orantılı hazard varsayımı uygun değilse değerli bir seçenek; ancak üst zaman sınırı veri olgunluğu ve klinik anlamla belirlenmeli, sonuçlara bakarak seçilmemeli. Bu üst sınırın seçimini ve ay cinsinden farkın nasıl yorumlanacağını ay cinsinden sağkalım farkı yazımızda ayrıntılı olarak ele aldık.

Tekrarlayan olaylar ayrı bir soru

Bir hastanın birden fazla yatışı olabiliyorsa yalnız ilk olaya kadar geçen süreyi analiz etmek sonraki olayları yok sayıyor. Bütün yatışları bağımsız kabul etmek ise aynı kişiye ait gözlemler arasındaki ilişkiyi yok sayıyor.

Araştırma amacı ilk yatış mı, toplam hastalık yükü mü, olay hızı mı? Her biri farklı model gerektiriyor: tekrarlayan olay modelleri, ortak kırılganlık modelleri veya tekrarlayan olayları terminal olayla birlikte ele alan modeller. Ölüm tekrar yatışların oluşmasını durdurduğu için burada da terminal/rekabet eden olay mantığı devreye giriyor. Bu seçenekleri, ölüm ile takip kaybının veri dosyasında nasıl ayrılacağını da gösteren kurmaca bir örnekle tekrarlayan yatışlar ve ölüm yazımızda ele aldık.

Tabloda neler bulunmalı?

Her grup için toplam kişi sayısını, olay sayısını, toplam kişi-zamanını, medyan takip süresini ve takip kaybını raporda belirtmek gerekir. Birimi açıkça yazmak, "1.000 kişi-yıl başına olay" ile kişi başına oranın karışmasını önler. Çok merkezli veride analiz planı merkez etkisini, takvim dönemini ve tedaviye geçişleri kapsamalı.

Raporlama kontrol listesi

• Zaman sıfırı ve olay tanımı açık mı?
• Maruziyet tanımı takip başlangıcıyla uyumlu mu (immortal time riski var mı)?
• İzlem bitişi ve veri kesim tarihi belli mi?
• Sansürleme nedenleri ve tarihleri tanımlı mı?
• Medyan takip uygun yöntemle hesaplandı mı?
• Kaplan–Meier eğrisinin altında risk altındaki sayılar var mı?
• Hazard oranı %95 güven aralığıyla verildi mi?
• Orantılı hazard ve doğrusal biçim kontrol edildi mi?
• Olay sayısı model karmaşıklığına yeterli mi?
• Rekabet eden olay klinik olarak mümkün mü?
• Kümülatif insidans ile Kaplan–Meier doğru bağlamda kullanıldı mı?
• Nedene özgü (cause-specific) Cox ve Fine–Gray soruları ayrıldı mı?
• Mutlak riskler klinik zaman noktalarında sunuldu mu?

Önce zaman ekseni, sonra model

Sağkalım analizinin özü model adı değil, doğru zaman ekseni. Zaman sıfırı, olay ve sansür kuralı yanlış kurulduysa Cox regresyonu yalnızca karmaşık bir yanlılık üretiyor.

Rekabet eden olaylar varsa klinik sorunun ne istediği açıkça söylenmeli: nedene özgü süreç mi, yoksa mutlak kümülatif risk mi? Model İstatistik olarak ileri düzey istatistik modelleme sürecinde zaman çizgisini, Cox varsayımlarını ve rekabet eden risk analizini çalışmanın klinik hedefiyle birlikte planlıyoruz.

Kullanılan kaynaklar

• Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation. 2016;133(6):601-9. PMID 26858290 · DOI
• International Council for Harmonisation. ICH E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 2019. — hedef tahmin (estimand) çerçevesi.