Sağkalım analizinde model seçimi çoğu zaman en son sorun. Daha önce cevaplanması gereken iki soru var: takip saati ne zaman başladı ve hedef olayı imkânsızlaştıran başka bir olay var mı?
Bu iki soru yanlış cevaplandığında Cox regresyonu hatayı düzeltmiyor — daha karmaşık bir biçimde üretiyor. Kaplan–Meier ve Cox'un temellerini sağkalım analizine giriş yazımızda ele almıştık; bu yazı ileri seviyedeki iki tuzağa odaklanıyor.
Zaman sıfırı: takip ne zaman başlıyor?
Zaman sıfırı, her katılımcı için risk altında olmanın ve takibin başladığı ortak klinik an. Ameliyat tarihi, tedavi başlangıcı, tanı tarihi, taburculuk veya randomizasyon olabilir.
Kritik kural şu: maruziyetin belirlendiği an ile takibin başladığı an uyumlu olmalı.
Immortal time bias nasıl doğar?
"Ameliyat sonrası statin kullananlar" grubunu düşünün. Bir hasta bu gruba girebilmek için statin başlanana kadar hayatta kalmak zorunda. Takibi ameliyat tarihinden başlatıp hastayı en baştan "statin grubu" saymak, o hastaya ölümsüz bir zaman dilimi hediye eder — ve statini olduğundan daha koruyucu gösterir. Çözüm: zamanla değişen maruziyet tanımı veya landmark analizi.
Kırmızı bayraklar: maruziyetin takip başladıktan sonra tanımlanması, "en az altı ay tedavi alanlar" grubunun başlangıçta oluşturulması, ameliyat sonrası komplikasyonun ameliyat öncesi prediktör gibi modele girmesi, kontrol grubunun farklı takvim döneminden gelmesi, takip başlangıcının gruplar arasında farklı olması.
Sansürleme "kayıp" demek değil
Bir kişi olay yaşamadan takipten çıkarsa son bilinen tarihte sansürleniyor ve o ana kadarki bilgisi kullanılıyor. Ancak standart yöntemler, sansürlemenin modeldeki bilgiler verildiğinde olay sürecinden bağımsız olduğu varsayımına dayanıyor.
Ağırlaşan hastalar kontrollere gelmiyorsa, farklı merkeze geçiyorsa veya takip kaybı gruplar arasında farklıysa bu varsayım zayıflıyor. "Sansürlendi" yazmak yeterli değil; takip kaybının nedenleri ve oranları raporlanmalı.
Rekabet eden risk nedir?
Rekabet eden risk, gerçekleşmesi hedef olayın gerçekleşmesini imkânsız kılan olaydır. Kalp dışı nedenlerle ölüm, kalp yetmezliği yatışını engeller. Ölüm, yeniden ameliyat olasılığını sona erdirir. Greft kaybı, belirli bir greft komplikasyonunun izlenmesini bitirir.
Buradaki hata sessiz: rekabet eden olay sıradan bir sansür gibi ele alınıp Kaplan–Meier ile kümülatif risk hesaplanıyor. Bu yaklaşım, kişinin rekabet eden olaydan sonra da hedef olay riski altında kalmayı sürdürdüğünü varsayar.
Yöntem literatürünün net söylediği
Ham insidans tahmin edilirken Kaplan–Meier sağkalım fonksiyonunun tümleyeni yerine kümülatif insidans fonksiyonu kullanılmalıdır. Kaplan–Meier kullanımı insidans tahminlerini yukarı yönlü saptırır — ve bu, rekabet eden olaylar birbirinden bağımsız olsa dahi geçerlidir (Austin, Lee & Fine, 2016).
Bu son cümle önemli: "olaylar bağımsızsa Kaplan–Meier kullanılabilir" yaygın ama yanlış bir savunmadır.
Cause-specific Cox mu, Fine–Gray mi?
İkisi farklı sorulara cevap veriyor; biri diğerinin otomatik olarak doğrusu değil.
İki model ailesi, iki farklı soru
Cause-specific Cox
- •Hâlen olaysız kişilerde hedef olayın anlık hızını modeller
- •Soru: bu değişken olayın oluşma hızını etkiliyor mu?
- •Etiyolojik ve mekanizma sorularına daha uygun
- •Kovaryatın süreç üzerindeki etkisini ayırır
Fine–Gray (subdistribution)
- •Kümülatif insidans fonksiyonuyla ilişkili hazardı modeller
- •Soru: belirli bir zamandaki mutlak olay olasılığı ne?
- •Klinik prognoz ve öngörü için daha uygun
- •Rekabet eden olayları hesaba katar
Seçimi araştırma sorusu ve hedef tahmin belirliyor. Subdistribution hazard oranı da doğrudan bir risk oranı gibi yorumlanmamalı.
Kümülatif insidans eğrileri, hedef olayın ve rekabet eden olayların zaman içindeki mutlak olasılıklarını yan yana göstererek klinik tabloyu çoğu zaman daha anlaşılır kılıyor.
Orantılı hazard varsayımı bozulursa
Cox modeli, hazard oranının zaman boyunca sabit olduğunu varsayıyor. Eğriler kesişiyorsa ya da tedavi etkisi erken ve geç dönemde değişiyorsa tek bir hazard oranı klinik hikâyeyi gizleyebiliyor.
Kontrol yolları: Schoenfeld artıklarına dayalı test ve grafik, log-minus-log grafikleri, zamanla etkileşim terimleri, klinik dönemlere göre önceden belirlenmiş inceleme.
Varsayım bozulduğunda seçenekler: zamanla değişen katsayı, parçalı dönem hazard oranları, katmanlı Cox modeli, esnek parametrik modeller veya belirli bir zamana kadar kısıtlanmış ortalama sağkalım süresi (RMST) farkı.
Global testin p > 0,05 çıkması varsayımın kanıtlandığı anlamına gelmiyor; düşük olay sayısında bu test güçsüz oluyor.
Hazard oranı hastanın sorusunu cevaplamıyor
Hazard oranı anlık olay hızını özetliyor. "İki yıl içinde olay yaşama olasılığım nedir?" sorusuna doğrudan cevap vermiyor.
Bu yüzden klinik olarak anlamlı zaman noktalarında Kaplan–Meier veya kümülatif insidans tahminleri ve risk farkları da verilmeli. Hazard oranı 0,75 aynı kalsa bile, başlangıç riski %4 olan popülasyonla %40 olan popülasyondaki mutlak yarar aynı değil.
RMST, önceden seçilmiş bir zamana kadar eğri altında kalan ortalama olaysız süreyi karşılaştırıyor ve "24 ay içinde ortalama 1,8 ay daha uzun olaysız süre" gibi anlaşılır bir ölçü üretebiliyor. Orantılı hazard varsayımı uygun değilse değerli bir seçenek; ancak üst zaman sınırı veri olgunluğu ve klinik anlamla belirlenmeli, sonuçlara bakarak seçilmemeli.
Tekrarlayan olaylar ayrı bir soru
Bir hastanın birden fazla yatışı olabiliyorsa yalnız ilk olaya kadar geçen süreyi analiz etmek sonraki olayları yok sayıyor. Bütün yatışları bağımsız kabul etmek ise aynı kişideki korelasyonu ihlal ediyor.
Araştırma amacı ilk yatış mı, toplam hastalık yükü mü, olay hızı mı? Her biri farklı model gerektiriyor: tekrarlayan olay modelleri, ortak kırılganlık modelleri veya terminal olayla birlikte modeller. Ölüm tekrar yatışların oluşmasını durdurduğu için burada da terminal/rekabet eden olay mantığı devreye giriyor.
Tabloda neler bulunmalı?
Her grup için toplam kişi sayısı, olay sayısı, toplam kişi-zamanı, medyan takip ve takip kaybı verilmeli. Birim açık olmalı: "1.000 kişi-yıl başına olay" ile kişi başına oran karıştırılmamalı. Çok merkezli veride merkez etkisi, takvim dönemi ve tedaviye geçişler analiz planında ele alınmalı.
Raporlama kontrol listesi
- Zaman sıfırı ve olay tanımı açık mı?
- Maruziyet tanımı takip başlangıcıyla uyumlu mu (immortal time riski var mı)?
- İzlem bitişi ve veri kesim tarihi belli mi?
- Sansürleme nedenleri ve tarihleri tanımlı mı?
- Medyan takip uygun yöntemle hesaplandı mı?
- Kaplan–Meier eğrisinin altında risk altındaki sayılar var mı?
- Hazard oranı %95 güven aralığıyla verildi mi?
- Orantılı hazard ve doğrusal biçim kontrol edildi mi?
- Olay sayısı model karmaşıklığına yeterli mi?
- Rekabet eden olay klinik olarak mümkün mü?
- Kümülatif insidans ile Kaplan–Meier doğru bağlamda kullanıldı mı?
- Cause-specific ve Fine–Gray soruları ayrıldı mı?
- Mutlak riskler klinik zaman noktalarında sunuldu mu?
Önce zaman ekseni, sonra model
Sağkalım analizinin özü model adı değil, doğru zaman ekseni. Zaman sıfırı, olay ve sansür kuralı yanlış kurulduysa Cox regresyonu yalnızca karmaşık bir yanlılık üretiyor.
Rekabet eden olaylar varsa klinik sorunun ne istediği açıkça söylenmeli: neden-spesifik süreç mi, yoksa mutlak kümülatif risk mi? Model İstatistik olarak ileri düzey istatistik modelleme sürecinde zaman çizgisini, Cox varsayımlarını ve rekabet eden risk analizini çalışmanın klinik hedefiyle birlikte planlıyoruz.
Kullanılan kaynaklar
- Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation. 2016;133(6):601-9. PMID 26858290 · DOI
- International Council for Harmonisation. ICH E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 2019. — hedef tahmin (estimand) çerçevesi.