Aynı araştırmadaki iki hasta, A ve B, 60. günde ilk kez hastaneye yatıyor. A yılın geri kalanında bir daha yatmıyor; B ise 150. ve 280. günlerde yeniden yatıyor. İlk yatışa kadar geçen süre iki hastada da aynı. Yalnız bu süreye bakan bir analiz, B'nin sonraki iki yatışını hiç görmüyor [1,5].
Bu hastalar ve günler tamamen kurmaca. Örneğe ilk yatışları yine 60. günde olan iki hasta daha ekliyoruz. C hastası 120. günde ölüyor, D hastasının takibi de aynı gün kesiliyor. Böylece dört hastanın gözlenen yatış sayısı toplam altıya ulaşıyor. Kaç kişinin en az bir kez yattığı, takip boyunca toplam kaç yatış olduğu ve ölümle birlikte hastalık yükünün nasıl geliştiği birbirinden farklı sonuçlardır. Tek bir olay sütunu bu bilgilerin hepsini taşıyamaz.
Duoerkongjiang ve arkadaşlarının 12 Eylül 2026'da BMC Medical Research Methodology'de yayımlanan yöntem makalesi bu ayrımı klinik araştırma verisi üzerinden inceliyor. Yazarlar farklı modelleri aynı tedavi etkisini ölçen eşdeğer seçenekler gibi sıralamıyor; her yöntemin hangi soruya cevap verdiğini, hangi varsayımlara dayandığını ve çıktısının ne anlama geldiğini tartışıyor [1].
İlk yatış araştırma sorusunun yalnız bir bölümünü karşılıyor
Araştırmanın sorusu hastaların ilk kez ne zaman hastaneye yattığıysa, ilk yatışa kadar geçen süre uygun bir sonlanımdır. Sonraki yatışlar araştırmanın hedefinde değilse onları birincil analize katmamak hata sayılmaz. Ancak hedef bir yıl boyunca biriken yatış yüküyse, ilk olay yaklaşımı sorunun yalnız bir bölümüne cevap verir [1,5]. Ölüm ilk yatışı önleyebildiği için ilk olay analizinde rekabet eden bir olaydır; ölümün sansürlenmesi, rekabet eden olay olarak modellenmesi ya da birleşik sonlanıma katılması farklı sorulara cevap verir [1].
Kurmaca örnekte ilk yatış günleri eşit, toplam yatış sayıları farklı. B hastası 150. ve 280. günlerde yeniden yatıyor; ilk yatışa kadar geçen süre bu tarihleri göstermiyor. Claggett ve arkadaşlarının yöntem çalışması, zaman içinde biriken ortalama olay sayısını eğrilerle gösterip bu eğrilerin altındaki alanı bir özet ölçü olarak kullanıyor. Bu özet olayların hem sayısını hem zamanlamasını hesaba katıyor [5].
Olayların zamanlamasını da hesaba katan bu yük ölçüsü, hastanede geçirilen gün sayısını göstermez. Hastanede kalış süresi ayrı bir sonlanım olabilir ve hesaplanması için taburculuk tarihleri de gerekir. Araştırmacının “yük” sözcüğüyle neyi kastettiği veri formu hazırlanırken belli olursa, aynı kayıt farklı sorular için daha kolay kullanılır.
Planlanan takip süresi 365 gün. A hastası 60. günde bir kez yatıyor ve takibi tamamlıyor. B hastası 60., 150. ve 280. günlerde toplam üç kez yatıyor ve takibi tamamlıyor. C hastası 60. günde yatıyor ve 120. günde ölüyor. D hastası 60. günde yatıyor; son gözlendiği gün 120. gün ve sonraki olayları bilinmiyor. Dört kişinin gözlenen toplam yatış sayısı altı. Bu bir araştırma veri seti değil.
Ölüm ve takip kaybı kayıtlarda nasıl ayrılıyor?
Ölen hasta bir daha hastaneye yatamaz. Takibi kesilen hasta ise başka bir hastanede yatmış olabilir ve araştırma ekibinin bundan haberi olmayabilir. Dosyada sonraki yatışların görünmemesi bu iki durumda aynı klinik tabloyu anlatmaz. ICH E9(R1), ölümden sonra var olamayacak ölçümleri sıradan eksik veriden ayırır [2].
C ve D hastalarının gözlenen süresi 120 gün. C'nin ölüm tarihi, D'nin ise yalnız son temas tarihi biliniyor. İki satıra aynı “takip sonu” kodunu vermek, modelin ölüm sürecini gözlemin kesilmesinden ayırmasını engeller. C'de ölüm yeni bir yatışı imkânsız kılıyor; D'de ise sonraki yatışların olup olmadığını bilmiyoruz [4,5].
Yatış sayısını gözlenen süreye bölmek de bu ayrımı tek başına çözmez. Sayım modellerinde takip süresini hesaba katan bir terim, kısa ve uzun takiplerin karşılaştırılmasına yardım eder. Ama bu terim, ölümün neden erken gerçekleştiğini ve yatış süreciyle nasıl bağlantılı olduğunu açıklamaz [1,4]. Ölümden sonra yatış olmaması, o sürenin sağlıklı geçtiği anlamına gelmez.
Önce hedeflenen etki tanımlanıyor
Estimand, araştırmanın tam olarak hangi tedavi etkisini tahmin etmeyi hedeflediğini tanımlar. ICH E9(R1) çerçevesinde bu tanım hedef hasta topluluğunu, karşılaştırılan tedavi koşullarını, sonlanımı, tedavi başladıktan sonra ortaya çıkan ara olayların nasıl ele alınacağını ve topluluk düzeyindeki özet ölçüyü birlikte kapsar. İstatistiksel yöntem bu tanımdan sonra seçilir [2].
Örneğin araştırma ekibi belirli bir takip dönemindeki yatış hızını karşılaştırmak isteyebilir. Başka bir çalışmada hedef, tekrarlayan yatışlar ile ölüm arasındaki bağlantıyı gözeterek iki süreci ayrı ayrı incelemek olabilir. Ölümü birleşik bir sonlanıma katmak ise yeni bir soru tanımlar. Ölüm ile yatış aynı sayaca ekleniyorsa, iki olaya özet ölçü içinde hangi ağırlığın verildiği açıklanmalıdır [1,2].
Bir makaledeki “tüm olayları analiz ettik” cümlesi bu tercihler hakkında yeterli bilgi vermez. Aynı veride birkaç model deneyip en küçük p değerini vereni seçmek de hangi klinik etkinin araştırıldığını açıklamaz. Önceden belirlenen hedefi ve onu değerlendirecek yöntemi birlikte yazmak, istatistiksel analiz planı yazımızda ele aldığımız planlama sürecinin bir parçasıdır.
Marjinal hız ve ortak model farklı araştırma sorularını yanıtlıyor
Lin, Wei, Yang ve Ying'in geliştirdiği yaklaşım, tekrarlayan olayların ortalama ve hız fonksiyonlarını topluluk düzeyinde ele alıyor. Sağlam (robust) varyans hesabı, aynı hastanın yatışları arasındaki bağımlılığı standart hataların hesabında dikkate alıyor. Ancak hız oranının takip boyunca sabit kalması gibi model varsayımları bu hesapla ortadan kalkmıyor [3].
Marjinal olay hızı, bir hastanın en az bir kez yatma olasılığı değildir. Kurmaca bir analizde hız oranı 0,80 çıksaydı, bu sayı iki grubun olay hızlarının birbirine oranını gösterirdi; “hastaların yüzde 20'sinin yatışı önlendi” anlamına gelmezdi. Buradaki 0,80 gerçek bir araştırma bulgusu değil, oran ile olasılık arasındaki farkı anlatmak için seçilmiş bir değer [3].
Lin ve arkadaşları, modelin veriye uyumunu sınamak için sayısal ve grafiksel yöntemler de öneriyor. Yatışlar arasındaki bağımlılığı hesaba katmak başka, takibin sona ermesinin olay süreciyle ilişkisini ele almak başkadır [3]. Lin–Wei–Yang–Ying yaklaşımı, takibin sona ermesinin yatış sürecinden bağımsız olduğunu varsayar.
Ölen hastayı takipten çıkmış gibi sansürlemek, ölüm ile yatış sürecinin ilişkili olduğu klinik durumlarda bu varsayımı zorlayabilir ve hız oranının yorumunu belirsizleştirebilir. Ölümü hesaba katan ortalama olay sayısı yaklaşımları ve ortak modeller, ölümü sansürlemek yerine değerlendirilebilecek seçeneklerdir [1]. Bu nedenle analiz planındaki “sağlam standart hata” ifadesi, ölümün nasıl ele alındığını açıklayan cümlenin yerini tutmaz.
Ortak kırılganlık modeli (joint frailty model), tekrarlayan yatış sürecini ve ölüm sürecini birbirine bağlı olarak modeller. Buradaki “kırılganlık”, geriatride kullanılan klinik kırılganlık değerlendirmesi değildir; hastalar arasındaki doğrudan gözlenmeyen farklılıkları temsil eden gizli bir bileşendir. Model bu bileşen aracılığıyla iki süreci ilişkilendirir ve yatış ile ölüm için ayrı etkiler kestirir [4].
Bu etkilerin yorumu koşulludur. Gizli kırılganlık düzeyi aynı olan hastalar için tanımlanan hazard oranları, topluluk düzeyindeki marjinal hız oranıyla aynı anlamı taşımaz [1]. İki süreç arasındaki bağlantı da tek başına yatışın ölüme yol açtığını göstermez. Ortak model daha gelişmiş göründüğü için değil, araştırma hedefi gerektirdiği ve veri yeterli olduğu için seçilir.
İlk yatışın ne zaman gerçekleştiği sorusu, ilk yatışa kadar geçen süreyle ilgilidir. Takip boyunca yatış hızının nasıl farklılaştığı sorusu, Lin, Wei, Yang ve Ying yaklaşımında topluluk düzeyindeki hız oranıyla değerlendirilir. Tekrarlayan yatışlar ile ölümün birlikte nasıl geliştiği sorusu ise ortak modelde yatış ve ölüm için ayrı, gizli kırılganlığa koşullu hazard oranlarıyla ele alınır. Bu üç soru farklı etkileri tanımlar; şekil evrensel bir yöntem seçme kuralı değildir.
Veri dosyası hastayı ve olay sırasını birlikte taşıyor
Tekrarlayan olay verisi tek bir “toplam yatış sayısı” sütunundan ibaret değildir. Olay zamanlarını kullanan bir model, aynı hastaya ait yatışları ve gözlem aralıklarını birbirine bağlayabilmelidir [3,4]. Bu bağlantı için başlangıç tarihi, her yatışın tarihi ve sırası, ölüm ya da son temas bilgisi gerekir.
Pratik bir düzende hasta tablosu araştırmaya giriş tarihini ve takip durumunu, ayrı bir olay tablosu da her yatışın kimliğini, tarihini ve olay türünü tutabilir. Analiz için gereken zaman aralıkları, seçilen modele göre bu iki tablodaki bilgilerden oluşturulur. Bu düzen herhangi bir yazılımın zorunlu dosya biçimi değil, yalnızca bir örnektir.
Örneğimizde B hastasının üç yatışı, aynı hasta kimliği altında üç olay kaydı oluşturuyor; bu kayıtlar üç ayrı katılımcı değildir. Ölüm ve takip kaybı da ayrı kodlarla kaydedilir. Hangi başvurunun yeni bir yatış sayılacağı ve takibin hangi tarihte başlayacağı da bu düzenle birlikte tanımlanır. Analiz birimi ve veri sözlüğü yazımız bu hazırlığın ayrıntılarını ele alıyor.
Veri sözlüğünde hastane içi bölüm değişikliği ile yeni bir başvuru ayrı tanımlanabilir. Aynı gün iki kayıt varsa olay kimliği, bunların tek bir yatışa mı yoksa iki ayrı yatışa mı ait olduğunu ayırt etmeyi sağlar. Bu kurallar araştırmanın başında belirlenip bütün hastalara aynı biçimde uygulandığında, olay sayısının dosyadaki satırlardan nasıl elde edildiği de açıklanabilir.
Sonuç tablosunda hasta ve olay sayıları ayrı görünüyor
Rapor yalnız bir etki oranı sunarsa okuyucu olayların kaç hastada toplandığını göremez. Bu yüzden katılımcı sayısının yanında toplam yatış sayısı, en az bir kez yeniden yatan hasta sayısı ve ölümler ayrı ayrı verilir. Kurmaca örnekteki dört hastanın altı yatışı, altı bağımsız gözlemden oluşan bir çalışma demek değildir; bu sayılar aynı olay geçmişlerini farklı açılardan özetler.
Randomize çalışmalar için CONSORT 2025 açıklama belgesi, sonlanımın nasıl ve ne zaman ölçüldüğünün, analiz yöntemlerinin, takip süresinin, analize alınan katılımcı sayısının ve etkinin belirsizliğinin raporda açıkça yer almasını destekliyor. Belge, yöntemin adıyla birlikte dayandığı varsayımların da anlatılmasını öneriyor. CONSORT bir raporlama kılavuzudur; gözlemsel bir veri setine randomize çalışmanın özelliklerini kazandırmaz [6].
Ham olay sayısı, takip süresinin özetiyle birlikte verildiğinde yorumlanabilir. CONSORT açıklaması, olaya kadar geçen sürenin incelendiği çalışmalarda takibin bitiş tarihinin ve takip süresi dağılımının raporlanmasını destekliyor [6]. Methods bölümü yazımızda ele aldığımız tekrarlanabilirlik için, hasta dosyasından analiz aralıklarına nasıl geçildiğini anlatan kısa bir teknik not da raporu tamamlayabilir.
İlk yatış analizine sonradan bir tekrarlayan yatış modeli eklemek her zaman duyarlılık analizi sayılmaz; hedef değiştiyse ek analiz başka bir soruya cevap verir. ICH E9(R1)'e göre duyarlılık analizi aynı estimandı hedefler ve ana analizin varsayımlarından sapmaların sonucu nasıl etkilediğini inceler [2]. Önceden planlanan analizlerin, veri görüldükten sonra eklenenlerden ayrı raporlanması da okuyucunun sonuçları doğru değerlendirmesini kolaylaştırır [6].
İlk yatış ile bütün yatışlar aynı sonucu ölçmez; hangisinin ölçüleceği araştırma sorusuna göre baştan belirlenir. Model İstatistik CRO, istatistiksel planlama ve modelleme aşamalarında sonlanımın tanımını, olay kayıtlarının yapısını, modelin seçimini ve varsayımların kontrolünü araştırma sorusuyla birlikte değerlendiriyor. Bilimsel yorum araştırma ekibinin sorumluluğunda kalıyor.
Kaynaklar
- Duoerkongjiang A, Zapf A, Kirchhof P, Ozga AK. Methods for analyzing recurrent and terminal events considering composite and competing endpoints in clinical trials: a practical overview. BMC Medical Research Methodology. 2026;26:206. doi:10.1186/s12874-026-03008-7.
- International Council for Harmonisation. E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. Final version, 20 November 2019. Resmî kılavuz.
- Lin DY, Wei LJ, Yang I, Ying Z. Semiparametric regression for the mean and rate functions of recurrent events. Journal of the Royal Statistical Society Series B. 2000;62(4):711–730. doi:10.1111/1467-9868.00259.
- Rondeau V, Mathoulin-Pelissier S, Jacqmin-Gadda H, Brouste V, Soubeyran P. Joint frailty models for recurring events and death using maximum penalized likelihood estimation: application on cancer events. Biostatistics. 2007;8(4):708–721. doi:10.1093/biostatistics/kxl043.
- Claggett BL, McCaw ZR, Tian L, et al. Quantifying Treatment Effects in Trials with Multiple Event-Time Outcomes. NEJM Evidence. 2022;1(10). doi:10.1056/EVIDoa2200047.
- Hopewell S, Chan AW, Collins GS, et al. CONSORT 2025 explanation and elaboration: updated guideline for reporting randomised trials. BMJ. 2025;389:e081124. doi:10.1136/bmj-2024-081124.