SMD Hesabındaki İki Formül Hatası Sonuçları Nasıl Değiştirdi?

Bir meta-analiz tablosundaki sayılar son derece düzenli görünebilir: her satırda etki büyüklüğü, yanında yüzde 95 güven aralığı, altında kusursuz çizilmiş bir orman grafiği. Fakat paydadaki tek bir formül yanlışsa bütün görüntü aldatıcı olabilir. Tardif diskinezi tedavilerini karşılaştıran bir ağ meta-analizinde tam olarak bu oldu: birleşik standart sapma yanlış hesaplandı, ardından güven aralığı SMD'nin değil ham ortalama farkın standart hatasıyla kuruldu. Sorun SMD kullanılması değil, doğru etki ölçüsünün yanlış matematikle hesaplanmasıydı.

2024'ten 2026'ya ne oldu?

İlk çalışma 6 Temmuz 2024'te yayımlandı ve tardif diskinezi (uzun süreli bazı ilaç kullanımlarından sonra gelişebilen istemsiz hareket bozukluğu) için denenen ilaçları karşılaştırıyordu. Araştırmacılar 33 randomize çalışmadaki 1.817 katılımcıyı ve 23 ilacı bir ağ meta-analizinde birleştirdi. Ağ meta-analizi, doğrudan karşılaştırılmamış tedavileri ortak bir karşılaştırıcı üzerinden dolaylı olarak değerlendiren yöntemdir.

Eleştiri mektubu 14 Ekim 2024'te dergiye ulaştı ve 15 Nisan 2025'te yayımlandı. Mektup, SMD formüllerinin yanında çalışma seçimi, yanlılık değerlendirmesi, tedavi düğümleri, duyarlılık analizi, kanıt kesinliği ve seyrek ağ yapısı hakkında da sorunlar bildirdi. Yazarların yanıtı 25 Mart 2025'te yayımlandı. Dergi, 26 Kasım 2025'te resmî retraksiyon bildirimini çıkardı; bildirim özellikle iki hesap hatasını kayda geçirdi ve yazarların kararı kabul ettiğini açıkladı. Revize çalışma yeniden hakem değerlendirmesine girdi ve yeni sürüm, eski makalenin üzerine yazılmadan, 15 Nisan 2026'da ayrı DOI ile yeni bir makale olarak yayımlandı.

MD ile SMD arasındaki fark nedir?

MD (mean difference; ortalama fark), iki grubun ortalamalarını sonuç ölçütünün kendi biriminde karşılaştırır. Bütün çalışmalar sistolik kan basıncını mmHg ile ölçüyorsa MD doğal seçimdir; "tedavi grubunda ortalama 5 mmHg daha düşük" cümlesi doğrudan yorumlanabilir. SMD (standardized mean difference; standartlaştırılmış ortalama fark), ortalama farkı standart sapma birimine çevirir. Aynı yapıyı farklı geçerli ölçeklerle ölçen çalışmalar bu sayede ortak ölçekte birleştirilebilir. Örneğin depresyon belirtileri farklı ölçeklerle ölçülmüşse SMD kullanılabilir; ama iki ölçeğin gerçekten aynı klinik yapıyı ölçmesi ve puan yönlerinin aynı olması gerekir.

Cochrane Handbook, aynı ölçeğin kullanıldığı çalışmalarda MD'yi, farklı ölçeklerle ölçülen aynı sonuçta ise çoğunlukla SMD'yi önerir; ayrıca SMD'nin çalışmadaki standart sapmadan etkilendiğini özellikle hatırlatır. Dolayısıyla "MD doğrudur, SMD yanlıştır" diye bir kural yok; seçim araştırma sorusuna ve kullanılan ölçümlere bağlı. Etki ölçüleri arasında dönüşüm gerektiğinde ise her sonuç aynı matematiksel bilgiyi taşımaz; d, g, r ve OR arasındaki koşullu dönüşümleri etki büyüklüğü dönüşümü rehberinde anlattık.

Birinci hata: Birleşik standart sapma yanlış hesaplandı

İki bağımsız grubun SMD'sinde önce birleşik standart sapma hesaplanır. Tedavi (T) ve kontrol (K) grupları için:

s_p = √[ ((n_T−1)·s_T² + (n_K−1)·s_K²) / (n_T + n_K − 2) ]

Formül iki grubun varyansını, yani standart sapmaların karesini, serbestlik dereceleriyle ağırlıklandırır; en sonda yeniden karekök alınır. Cohen'ın d değeri daha sonra hesaplanır:

d = (X̄_T − X̄_K) / s_p

Küçük örneklemlerde d bir miktar yukarı yanlı olabilir; bu nedenle çoğu meta-analiz yazılımı küçük örneklem düzeltmesi uygulayıp Hedges'in g değerini üretir. Yayın sonrası mektup, geri çekilen analizde en az iki farklı yanlış payda kullanıldığını gösterdi: bazı tedavilerde ortalama fark √s_p değerine, bazılarında 2 × s_p değerine bölünmüştü. Bu işlemler aynı hatayı aynı yönde üretmez; biri etkiyi büyütebilir, diğeri küçültebilir. Resmî retraksiyon bildirimi de birleşik standart sapmanın yanlış hesaplandığını doğruladı.

İkinci hata: SMD güven aralığına MD'nin standart hatası taşındı

Etki büyüklüğü tek başına yeterli değildir; o tahminin ne kadar belirsiz olduğunu standart hata gösterir. Ham ortalama farkın standart hatası sonuç ölçeğinin birimindedir; SMD'nin standart hatası ise standartlaştırılmış ölçektedir. Bunlar aynı sayı değildir ve birbirinin yerine kullanılamaz. SMD varyansı; iki grubun örneklem büyüklüklerini, hesaplanan etkiyi ve kullanılan küçük örneklem düzeltmesini içerir, güven aralığı da bu varyanstan türetilmelidir.

Ham ortalama farkın standart hatası doğrudan SMD'nin yanına yazıldığında yalnızca güven aralığı bozulmaz. Ters varyans yöntemiyle yapılan meta-analizde çalışmanın ağırlığı da standart hataya bağlıdır; yanlış standart hata, o çalışmanın ağ içindeki etkisini büyütebilir ya da küçültebilir. Bu yüzden iki hata birbirini izler: Yanlış birleşik SD → yanlış SMD → yanlış standart hata → yanlış güven aralığı ve ağırlık → yanlış ağ tahmini.

Küçük bir örnekte fark ne kadar büyüyor?

Tedavi grubunda 20, kontrol grubunda 20 kişi olduğunu düşünelim.

Ortalama fark 10 − 12 = −2 olur. Birleşik standart sapma 5,10'dur; doğru Cohen d yaklaşık −0,39, küçük örneklem düzeltmeli Hedges g yaklaşık −0,38 çıkar. Aynı ham veride yanlış paydaların etkisi şöyledir:

Doğru büyük örneklem yaklaşımıyla Hedges g için standart hata yaklaşık 0,31, yüzde 95 güven aralığı yaklaşık −1,00 ile 0,23'tür. Ham MD'nin 1,61 olan standart hatası SMD'ye taşınırsa aralık yaklaşık −3,54 ile 2,78'e açılır; bu ikinci aralık yalnızca yanlış değil, ölçü birimi bakımından da tutarsızdır. Bu sayılar tardif diskinezi çalışmasından alınmadı; formül hatasının yönünü göstermek için hazırlanmış, elle denetlenebilir temsili bir örnektir.

Hatalar klinik sonucu nasıl etkiledi?

Resmî bildirim, iki hatanın sonuçları etkilediğini; valbenazin 40 mg ve insülin hakkındaki anlamlılık çıkarımlarının yanlış olduğunu söylüyor. Ancak kamuya açık kayıt burada kendi içinde tutarlı değil. 2024 tarihli geri çekilen makalenin özeti valbenazin 40 mg'ı anlamlı gösteriyor, insülini anlamlı sonuçlar arasında saymıyor. Retraksiyon notu, hataların valbenazin 40 mg için "anlamlı değil", insülin için "anlamlı" sonucuna yol açtığını ve bu sonuçların yanlış olduğunu belirtiyor. 2026 tarihli yeni makalenin özeti ise insülini anlamlı gösteriyor, valbenazin 40 mg'ı anlamlı sonuçlar arasında saymıyor.

Bu üç ifade aynı anda uzlaştırılamıyor; kamuya açık özetlerden hangi iki tahminin hangi yönde "düzeldiğini" güvenle çıkarmak mümkün değil. En sağlam editoryal karar, çelişkiyi olduğu gibi göstermektir. Eski ve yeni makaleden klinik tedavi sıralaması üretmemek gerekir: 2024 DOI'si retrakte kayıttır; 2026 makalesi kullanılacaksa yeni DOI'siyle, kendi düşük kanıt kesinliği ve yöntem sınırlılıklarıyla değerlendirilmelidir.

Eleştiri mektubundaki diğer sorunlar neydi?

Formül hatası retraksiyonun resmî gerekçesidir; fakat eleştiri mektubu daha geniş bir yöntem listesi sundu: geçerli ölçek kullanma ölçütünün her çalışmada karşılanmaması, bazı randomize çalışmaların tutarsız gerekçelerle dışlanması, aynı ilacın dozlarının ayrı düğüm başka ilaç dozlarının tek düğüm yapılması, düşük yanlılık riskli çalışmalarla duyarlılık analizi yapılmaması, ağ tahminlerinin kesinliğinin bir çerçeveyle değerlendirilmemesi ve ağın büyük ölçüde yıldız biçimli ve seyrek olması.

Mektubun finansman ve çıkar beyanı da gözden kaçırılmamalı: editoryal ve yazım desteği bir ilaç şirketi tarafından finanse edilmişti, yazarların bir bölümü o şirketin çalışanı ve hissedarıydı, diğer yazarlar da ayrıntılı endüstri ilişkileri bildirdi. Bu durum eleştiriyi kendiliğinden geçersiz kılmaz; ama okurun değerlendirebilmesi için açıkça söylenmeli. Burada belirleyici nokta yayıncı bildirimidir: dergi iki hesap hatasını resmen doğruladı ve makale yazarları retraksiyona katıldı.

SMD hesabı nasıl doğrulanmalı?

İlk doğrulama yazılımdan önce yapılır. Veri çıkarım tablosunda her çalışma için şu alanlar ayrı tutulur: n | ortalama | SD | zaman noktası | son değer/değişim | ölçek yönü | etki ölçüsü | dönüşüm kaynağı. Ardından bir çalışma elle hesaplanır ve aynı satır güvenilir bir yazılımla yeniden üretilir. Örneğin metafor paketinde iki bağımsız grup için temel kontrol şöyle kurulabilir:

metafor::escalc(
  measure = "SMD",
  m1i = 10, sd1i = 4, n1i = 20,
  m2i = 12, sd2i = 6, n2i = 20
)

Bu kontrol yalnızca sayının yakın çıkmasına bakmamalı; yazılımın Cohen d mi Hedges g mi verdiği, varyans seçeneği, grup sırası ve işaret yönü kaydedilmeli. İkinci bağımsız bir yazılım ya da ayrı bir kod yolu da kullanılabilir. Aynı formülü iki kez kopyalamak bağımsız doğrulama değildir: bir Excel hücresi ile R kodu aynı yanlış denklemi taşıyorsa sonuçların eşleşmesi güvence sağlamaz.

Doğru etki ölçüsü, yanlış formülü kurtarmaz

Bu vaka "SMD kullanmak tehlikelidir" dersi vermiyor; SMD, aynı yapıyı farklı ölçeklerle ölçen çalışmalar için yerinde bir seçim olabilir. Asıl ders daha yalın: birleşik standart sapma SMD'nin büyüklüğünü belirler, SMD'nin standart hatası da güven aralığını ve meta-analizdeki ağırlığı belirler. Bu iki basamak yanlışsa en gelişmiş ağ modeli bile sağlam sonuç üretemez.

Formül, veri ve yazılım çıktısı birbirinden bağımsız kontrol edilmeli. Meta-analiz desteğimizde etki büyüklükleri kaynak tabloya kadar izlenir; analiz kodu, güven aralığı ve yayıma girecek sonuçlar aynı doğrulama zincirinde karşılaştırılır.

Kullanılan kaynaklar

• Ismail O, Albdour K, Jaber Y, Jaber K, Alsaras A. Retraction Note: Efficacy and safety of different pharmacological interventions in the treatment of tardive dyskinesia. Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:1879. · Springer
• Ismail O, ve ark. RETRACTED: Efficacy and safety of different pharmacological interventions in the treatment of tardive dyskinesia. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80:1471–1482. · Springer
• Correll CU, Rowe D, Ribalov R, Ramirez Campos V, Solmi M. Relevant errors in a systematic review and network meta-analysis (eleştiri mektubu; finansman ve çıkar beyanları metinle birlikte değerlendirilmelidir). Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:1099–1101. · PMC
• Ismail O, ve ark. Reply to correspondence. Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:895–897. · Springer
• Ismail O, ve ark. Efficacy and safety of different pharmacological interventions (yeni hakem değerlendirmesinden geçen ayrı yayın). Eur J Clin Pharmacol. 2026;82:123. · Springer
• Cochrane. Cochrane Handbook, Chapter 10 — özellikle Bölüm 10.5.1 ve 10.14. · Cochrane
• Viechtbauer W. metafor::escalc documentation — SMD, birleşik SD, Hedges düzeltmesi ve örnekleme varyansı. · metafor