Bir meta-analiz tablosundaki sayılar son derece düzenli görünebilir: her satırda etki büyüklüğü, yanında yüzde 95 güven aralığı, altında kusursuz çizilmiş bir orman grafiği. Fakat paydadaki tek bir formül yanlışsa bütün görüntü aldatıcı olabilir. Tardif diskinezi tedavilerini karşılaştıran bir ağ meta-analizinde tam olarak bu oldu. Birleşik standart sapma yanlış hesaplandı, ardından güven aralığı SMD'nin değil ham ortalama farkın standart hatasıyla kuruldu. Sorun SMD kullanılması değil, doğru etki ölçüsünün yanlış matematikle hesaplanmasıydı.
Bilgi
Bu yazının durumu — son kontrol: 27 Eylül 2026. European Journal of Clinical Pharmacology'de 26 Kasım 2025'te yayımlanan retraksiyon bildirimine göre 2024 tarihli ağ meta-analizini yazarlar geri çekti. Bildirim iki hesap hatasını kayda geçiriyor ve yazarların retraksiyona katıldığını belirtiyor. Düzeltilmiş çalışma, yeni bir DOI ile 15 Nisan 2026'da yeniden yayımlandı. Ancak retraksiyon bildirimi ile 2024 ve 2026 özetleri, valbenazin 40 mg ve insülin sonuçlarının yönü konusunda birbiriyle tam uyuşmuyor; bu nedenle yazı, kamuya açık belgelerin söylemediği bir "doğru klinik sonuç" üretmiyor.
2024'ten 2026'ya ne oldu?
İlk çalışma 6 Temmuz 2024'te yayımlandı ve tardif diskinezi (uzun süreli bazı ilaç kullanımlarından sonra gelişebilen istemsiz hareket bozukluğu) için denenen ilaçları karşılaştırıyordu. Araştırmacılar 33 randomize çalışmadaki 1.817 katılımcıyı ve 23 ilacı bir ağ meta-analizinde birleştirdi. Ağ meta-analizi, doğrudan karşılaştırılmamış tedavileri ortak bir karşılaştırıcı üzerinden dolaylı olarak değerlendiren yöntemdir. Böyle bir ağda sıralamaların nasıl okunabileceğini ağ meta-analizinde tedavi sıralamaları yazımızda ele aldık.
Eleştiri mektubu 14 Ekim 2024'te dergiye ulaştı ve 15 Nisan 2025'te yayımlandı. Mektup, SMD formüllerinin yanında çalışma seçimi, yanlılık değerlendirmesi, tedavi düğümleri, duyarlılık analizi, kanıt kesinliği ve seyrek ağ yapısı hakkında da sorunlar bildirdi. Yazarların yanıtı 25 Mart 2025'te çevrimiçi çıktı. Dergi, 26 Kasım 2025'te yazarların geri çektiği makale için resmî retraksiyon bildirimini yayımladı; bildirim özellikle iki hesap hatasını kayda geçirdi ve yazarların retraksiyona katıldığını belirtti. Revize çalışma yeniden hakem değerlendirmesine girdi ve yeni sürüm, eski makalenin üzerine yazılmadan, 15 Nisan 2026'da ayrı DOI ile yeni bir makale olarak yayımlandı.
MD ile SMD arasındaki fark nedir?
MD (mean difference; ortalama fark), iki grubun ortalamalarını sonuç ölçütünün kendi biriminde karşılaştırır. Bütün çalışmalar sistolik kan basıncını mmHg ile ölçüyorsa MD doğal seçimdir; "tedavi grubunda ortalama 5 mmHg daha düşük" cümlesi doğrudan yorumlanabilir. SMD (standardized mean difference; standartlaştırılmış ortalama fark), ortalama farkı standart sapma birimine çevirir. Aynı yapıyı farklı geçerli ölçeklerle ölçen çalışmaları bu sayede ortak ölçekte birleştirmek mümkün olur. Örneğin depresyon belirtileri farklı ölçeklerle ölçülmüşse SMD kullanılabilir; ama iki ölçeğin gerçekten aynı klinik yapıyı ölçmesi ve puan yönlerinin aynı olması gerekir.
Cochrane Handbook, aynı ölçeğin kullanıldığı çalışmalarda MD'yi, farklı ölçeklerle ölçülen aynı sonuçta ise çoğunlukla SMD'yi önerir; ayrıca SMD'nin çalışmadaki standart sapmadan etkilendiğini özellikle hatırlatır. Dolayısıyla "MD doğrudur, SMD yanlıştır" diye bir kural yok; seçim araştırma sorusuna ve kullanılan ölçümlere bağlı. Etki ölçüleri arasında dönüşüm gerektiğinde ise her sonuç aynı matematiksel bilgiyi taşımaz; d, g, r ve OR arasındaki koşullu dönüşümleri etki büyüklüğü dönüşümü rehberinde anlattık.
Birinci hata: Birleşik standart sapma yanlış hesaplandı
İki bağımsız grubun SMD'sinde önce birleşik standart sapma hesaplanır. Tedavi (T) ve kontrol (K) grupları için:
s_p = √[ ((n_T−1)·s_T² + (n_K−1)·s_K²) / (n_T + n_K − 2) ]
Formül iki grubun varyansını, yani standart sapmaların karesini, serbestlik dereceleriyle ağırlıklandırır; en sonda yeniden karekök alınır. Cohen'ın d değeri daha sonra hesaplanır:
d = (X̄_T − X̄_K) / s_p
Küçük örneklemlerde d bir miktar yukarı yanlı olabilir; bu nedenle çoğu meta-analiz yazılımı küçük örneklem düzeltmesi uygulayıp Hedges'in g değerini üretir. Yayın sonrası mektup, geri çekilen analizde en az iki farklı yanlış payda kullanıldığını gösterdi. Mektuba göre bazı tedavilerde ortalama fark √s_p değerine, bazılarında 2 × s_p değerine bölünmüştü. Bu işlemler aynı hatayı aynı yönde üretmez; biri etkiyi büyütebilir, diğeri küçültebilir. Resmî retraksiyon bildirimi de birleşik standart sapmanın yanlış hesaplandığını kayda geçirdi.
İkinci hata: SMD güven aralığına MD'nin standart hatası taşındı
Etki büyüklüğü tek başına yeterli değildir; o tahminin ne kadar belirsiz olduğunu standart hata gösterir. Ham ortalama farkın standart hatası sonuç ölçeğinin birimindedir; SMD'nin standart hatası ise standartlaştırılmış ölçektedir. Bunlar aynı sayı değildir ve birbirinin yerine kullanılamaz. SMD varyansı, iki grubun örneklem büyüklüklerini, hesaplanan etkiyi ve kullanılan küçük örneklem düzeltmesini içerir, güven aralığı da bu varyanstan türetilmelidir.
Ham ortalama farkın standart hatası doğrudan SMD'nin yanına yazıldığında yalnızca güven aralığı bozulmaz. Ters varyans yöntemiyle yapılan meta-analizde çalışmanın ağırlığı da standart hataya bağlıdır; yanlış standart hata, o çalışmanın ağ içindeki etkisini büyütebilir ya da küçültebilir. Bu yüzden iki hata birbirini izler: Yanlış birleşik SD → yanlış SMD → yanlış standart hata → yanlış güven aralığı ve ağırlık → yanlış ağ tahmini.
Küçük bir örnekte fark ne kadar büyüyor?
Tedavi grubunda 20, kontrol grubunda 20 kişi olduğunu düşünelim.
| Grup | n | Ortalama | Standart sapma |
|---|---|---|---|
| Tedavi | 20 | 10 | 4 |
| Kontrol | 20 | 12 | 6 |
Ortalama fark 10 − 12 = −2 olur. Birleşik standart sapma 5,10'dur; doğru Cohen d yaklaşık −0,39, küçük örneklem düzeltmeli Hedges g yaklaşık −0,38 çıkar. Aynı ham veride yanlış paydaların etkisi şöyledir:
| Hesap | Sonuç | Ne oldu? |
|---|---|---|
Doğru: −2 / 5,10 | −0,39 | Cohen d |
Yanlış: −2 / √5,10 | −0,89 | Etkinin mutlak büyüklüğü şişti. |
Yanlış: −2 / (2 × 5,10) | −0,20 | Etkinin mutlak büyüklüğü küçüldü. |
Borenstein'ın (2009) varyans formülüyle (metafor'da vtype="LS2") Hedges g için standart hata yaklaşık 0,31, yüzde 95 güven aralığı yaklaşık −1,00 ile 0,23'tür; metafor paketinin varsayılan büyük örneklem yaklaşımıyla (vtype="LS") aynı veride varyans yaklaşık 0,102, standart hata yaklaşık 0,32 çıkar. Ham MD'nin 1,61 olan standart hatası SMD'ye taşınırsa aralık yaklaşık −3,54 ile 2,78'e açılır; bu ikinci aralık yalnızca yanlış değil, ölçü birimi bakımından da tutarsızdır. Bu sayılar tardif diskinezi çalışmasından alınmadı; formül hatasının yönünü göstermek için hazırlanmış, elle denetlenebilir temsili bir örnektir.
Hatalar klinik sonucu nasıl etkiledi?
Resmî bildirim, iki hatanın sonuçları etkilediğini; valbenazin 40 mg ve insülin hakkındaki anlamlılık çıkarımlarının yanlış olduğunu söylüyor. Ancak kamuya açık kayıt burada kendi içinde tutarlı değil. 2024 tarihli geri çekilen makalenin özeti valbenazin 40 mg'ı anlamlı gösteriyor, insülini anlamlı sonuçlar arasında saymıyor. Retraksiyon notu, hataların valbenazin 40 mg için "anlamlı değil", insülin için "anlamlı" sonucuna yol açtığını ve bu sonuçların yanlış olduğunu belirtiyor. 2026 tarihli yeni makalenin özeti ise insülini anlamlı gösteriyor, valbenazin 40 mg'ı anlamlı sonuçlar arasında saymıyor.
Bu üç ifade aynı anda uzlaştırılamıyor; kamuya açık özetlerden hangi iki tahminin hangi yönde "düzeldiğini" güvenle çıkarmak mümkün değil. Burada izlenen editoryal yol, çelişkiyi olduğu gibi göstermektir. Eski ve yeni makaleden klinik tedavi sıralaması üretmemek gerekir. 2024 DOI'si geri çekilmiş bir kayıttır; 2026 makalesi kullanılacaksa yeni DOI'siyle, kendi düşük kanıt kesinliği ve yöntem sınırlılıklarıyla değerlendirilmelidir.
Eleştiri mektubundaki diğer sorunlar neydi?
Formül hatası retraksiyonun resmî gerekçesidir; fakat eleştiri mektubu daha geniş bir yöntem listesi sundu: geçerli ölçek kullanma ölçütünün her çalışmada karşılanmaması, bazı randomize çalışmaların tutarsız gerekçelerle dışlanması, aynı ilacın dozlarının ayrı düğüm, başka ilaç dozlarının ise tek düğüm yapılması, düşük yanlılık riskli çalışmalarla duyarlılık analizi yapılmaması, ağ tahminlerinin kesinliğinin bir çerçeveyle değerlendirilmemesi ve ağın büyük ölçüde yıldız biçimli ve seyrek olması.
Mektubun finansman ve çıkar beyanını da gözden kaçırmamak gerekir. Beyana göre mektubun editoryal ve yazım desteğini bir ilaç şirketi finanse etmişti; yazarların bir bölümü o şirketin çalışanı ve hissedarıydı, diğer yazarlar da ayrıntılı endüstri ilişkileri bildirdi. Bu durum eleştiriyi kendiliğinden geçersiz kılmaz; ama okurun değerlendirebilmesi için açıkça söylenmeli. Yine de belirleyici olan, retraksiyon bildiriminin iki hesap hatasını kayda geçirmesi ve makaleyi yazarların kendilerinin geri çekmiş olmasıdır.
SMD hesabı nasıl doğrulanmalı?
İlk doğrulama yazılımdan önce başlar. Veri çıkarım tablosunda her çalışma için şu alanlar ayrı tutulur: n | ortalama | SD | zaman noktası | son değer/değişim | ölçek yönü | etki ölçüsü | dönüşüm kaynağı. Ardından bir çalışmayı elle hesaplayıp aynı satırı güvenilir bir yazılımla yeniden üretmek gerekir. Örneğin metafor paketinde iki bağımsız grup için temel kontrol şöyle kurulabilir:
metafor::escalc(
measure = "SMD",
m1i = 10, sd1i = 4, n1i = 20,
m2i = 12, sd2i = 6, n2i = 20
)
Bu kontrol yalnızca sayının yakın çıkmasına bakmamalı; yazılımın Cohen d mi Hedges g mi verdiği, varyans seçeneği, grup sırası ve işaret yönü kaydedilmeli. İkinci bağımsız bir yazılım ya da ayrı bir kod yolu da kullanılabilir. Aynı formülü iki kez kopyalamak bağımsız doğrulamanın yerine geçmez; bir Excel hücresi ile R kodu aynı yanlış denklemi taşıyorsa sonuçların eşleşmesi güvence sağlamaz.
Doğru etki ölçüsü, yanlış formülü kurtarmaz
Bu vaka "SMD kullanmak tehlikelidir" dersi vermiyor; SMD, aynı yapıyı farklı ölçeklerle ölçen çalışmalar için yerinde bir seçim olabilir. Asıl ders daha yalın. Birleşik standart sapma SMD'nin büyüklüğünü, SMD'nin standart hatası da güven aralığını ve meta-analizdeki ağırlığı belirler. Bu iki basamak yanlışsa en gelişmiş ağ modeli bile sağlam sonuç üretemez.
Formül, veri ve yazılım çıktısı birbirinden bağımsız kontrol edilmeli. Meta-analiz desteğimizde etki büyüklükleri kaynak tabloya kadar izlenir; analiz kodu, güven aralığı ve yayıma girecek sonuçlar aynı doğrulama zincirinde karşılaştırılır.
Kullanılan kaynaklar
- Ismail O, Albdour K, Jaber Y, Jaber K, Alsaras A. Retraction Note: Efficacy and safety of different pharmacological interventions in the treatment of tardive dyskinesia. Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:1879. · Springer
- Ismail O, ve ark. RETRACTED: Efficacy and safety of different pharmacological interventions in the treatment of tardive dyskinesia. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80:1471–1482. · Springer
- Correll CU, Rowe D, Ribalov R, Ramirez Campos V, Solmi M. Relevant errors in a systematic review and network meta-analysis (eleştiri mektubu; finansman ve çıkar beyanları metinle birlikte değerlendirilmelidir). Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:1099–1101. · PMC
- Ismail O, ve ark. Reply to correspondence. Eur J Clin Pharmacol. 2025;81:895–897. · Springer
- Ismail O, ve ark. Efficacy and safety of different pharmacological interventions (yeni hakem değerlendirmesinden geçen ayrı yayın). Eur J Clin Pharmacol. 2026;82:123. · Springer
- Cochrane. Cochrane Handbook, Chapter 10 — özellikle Bölüm 10.5.1 ve 10.14. · Cochrane
- Borenstein M. Effect sizes for continuous data. In: Cooper H, Hedges LV, Valentine JC, eds. The Handbook of Research Synthesis and Meta-Analysis. 2nd ed. New York: Russell Sage Foundation; 2009:221-235 (standartlaştırılmış ortalama farkın varyansı;
metaforvtype="LS2", denklem 12.17). - Viechtbauer W. metafor::escalc documentation — SMD, birleşik SD, Hedges düzeltmesi ve örnekleme varyansı. · metafor