BMJ Kök Hücre Denemesini Neden Geri Çekti? PREVENT-TAHA8 Verisindeki 6 Güven Sorunu

Bir klinik araştırmanın veri seti açıldığında ilk bakılacak şey p değeri değildir. Daha basit bir soru önce gelir: bu satırlardaki kişiler, protokolde tarif edilen kişiler mi? PREVENT-TAHA8, bu sorunun neden hayati olduğunu gösteren güncel bir örnek. Kalp krizinden sonra verilen mezenkimal kök hücrelerin kalp yetersizliği riskini azalttığını bildiren faz 3 randomize bir denemeydi; BMJ makaleyi yayımdan 153 gün sonra geri çekti.

İran'ın Şiraz kentindeki üç hastanede yürütülen çalışma, akut miyokart enfarktüsünden sonra kalp yetersizliğini önlemeyi amaçlıyordu. Müdahale grubuna göbek kordonundaki Wharton jölesinden elde edilen mezenkimal kök hücreler koroner arter yoluyla verildi; kontrol grubu standart tedavi aldı. Geri çekilen makale, 420 hastanın randomize edildiğini ve 396 hastanın son analize girdiğini bildirdi. Kalp yetersizliği için hazard oranı 0,43'tü; yani müdahale grubundaki olay hızı yüzde 57 daha düşük tahmin edilmişti. Güven aralığı 0,21–0,89, p değeri 0,024'tü (geri çekilmiş BMJ makalesi).

Sonuç dikkat çekiciydi. Fakat makalenin açık veri seti incelendiğinde protokol, kayıt ve veri arasında açıklama isteyen farklar ortaya çıktı. BMJ 14 gün içinde kaygı bildirimi yayımladı, beş ay sonra da makaleyi geri çekti (BMJ retraksiyon bildirimi). Bu olayın dersi "kök hücre tedavileri işe yaramaz" değil; tek bir geri çekilmiş çalışma bütün alan hakkında hüküm kurdurmaz. Ancak bu sonuçlar artık tedavinin etkinliğini destekleyen kanıt olarak da kullanılamaz. Makalenin güncel PubMed statüsü "Retracted Publication"dır (PubMed kaydı); "faz 3" etiketi de ham verinin bağımsız doğrulandığını göstermez.

Yayımdan retraksiyona 153 günde ne oldu?

Birinci sorun: Yaş ölçütü veri setiyle uyuşmadı

2022 protokolünün özeti yalnızca 65 yaşın altındaki hastaların alınacağını söylüyor. Aynı protokolün dahil etme listesi ile güncel ClinicalTrials.gov kaydı ise 18–65 yaş aralığını veriyor. Bu iki ifade, tam 65 yaşındaki kişiler için kendi içinde bile aynı kesinlikte değil.

Fakat 65 yaşın üzerindeki hastalar açısından belirsizlik yok. Figshare'de paylaşılan sürüm 2 veri setinde 396 kayıt bulunuyor; yaşlar 22 ile 86 arasında değişiyor ve bunların 116'sı 65 yaşından büyük. On bir kişi tam 65 yaşında; böylece 65 yaş ve üzerindeki toplam 127'ye çıkıyor (Figshare veri seti, sürüm 2).

"127 hasta yaş kriteri dışındaydı" demek doğru olmaz; çünkü tam 65 yaşın dahil olup olmadığı belgelerde tutarlı yazılmamış. Buna karşılık 116 kişinin 65 yaşın üzerinde olduğu ve açık üst sınırı aştığı doğrudan doğrulanabiliyor. BMJ'nin resmî retraksiyon metni de 65 yaş üzerindeki katılımcıların görünmesini temel kaygılardan biri olarak sayıyor. Dahil etme ölçütü çalışma popülasyonunu tanımlar; bu sınırların veri toplanmadan önce nasıl yazılması gerektiğini dahil etme ve dışlama kriterleri rehberinde ayrıca ele aldık.

İkinci sorun: Katılımcı sayıları belgeler arasında değişti

İlk ClinicalTrials.gov sürümündeki resmî "enrollment" alanı 240 kişilik tahmini örneklem gösteriyordu; aynı ilk kaydın ayrıntılı açıklamasında 360 kişiden söz ediliyordu. 2022 protokolü 390 hasta planladı. Ekim 2024 kayıt güncellemesinde sayı 420 gerçekleşmiş katılımcıya çıktı. BMJ makalesi 420 kişinin randomize edildiğini, 396 kişinin analiz edildiğini bildirdi (ClinicalTrials.gov kayıt geçmişi).

Örneklem büyüklüğü geçerli gerekçelerle değişebilir; sorun, değişikliğin tarihi, hesabı ve onayı izlenemediğinde başlar. BMJ katılımcı sayısındaki uyumsuzluğu resmî kaygılar arasında saydı. Tarama, randomizasyon, tedavi ve analiz sayıları kayıt ve protokolle birlikte bir mutabakat tablosuna bağlanmalıdır.

Üçüncü sorun: Veride sıra dışı sayı örüntüleri vardı

BMJ; olasılığı düşük değerler, tekrarlanan sayılar ve sıra dışı örüntüler bildirdi, ama hangi hücreleri kastettiğini tek tek açıklamadı. Açık verideki basit bir son basamak kontrolü ise dikkat çeken örüntülerden birini gösteriyor.

Boy ve kilonun beşin katlarında kümelenmesi tek başına uydurma veri kanıtı değildir. Ölçüm yerine tahmin, yuvarlama ya da ortak bir veri giriş alışkanlığı böyle bir iz bırakabilir. Yine de bu örüntü kaynak belgeye dönen bir sorgu üretmelidir. Veri giriş hataları rehberinde anlattığımız aralık, mantık ve kaynak doğrulama kontrolleri tam olarak bu noktada işe yarar.

Dördüncü sorun: İkincil sonuçlar eşleşmedi

BMJ'nin retraksiyon bildirimi, birbiriyle eşleşmeyen ve eksik ikincil sonuçlardan da söz ediyor. İkincil sonuç, çalışmanın ana sorusuna ek olarak değerlendirdiği önceden tanımlanmış klinik ya da işlevsel sonuçtur.

ClinicalTrials.gov kaydı, yayımlanmış protokol, veri seti ve makale aynı sonuç adını, aynı zaman penceresini ve aynı analiz kuralını taşımalıdır. "Kalp yetersizliği gelişimi" ile "kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yeniden yatış" yakın kavramlardır; fakat aynı olay değildir. Bir hastada klinik kalp yetersizliği gelişebilir ve hastaneye yatış olmayabilir. Sonlanım tanımı değiştiğinde olay sayısı ve hazard oranı da değişebilir. BMJ ikincil sonuçların uyumunu yeterli bulmadı; değişikliğin sonuçları daha iyi göstermek için yapıldığı kanıtlanmış değildir, ama sonlanım sözlüğü ve bağımsız olay değerlendirme kayıtları olmadan farkın etkisi de doğrulanamaz.

Beşinci sorun: Geriye dönük kayıt sonradan ileri taşındı

Protokol, hasta alımının Ocak 2021'de başladığını ve çalışmanın 14 Eylül 2021'de geriye dönük kaydedildiğini açıkça belirtiyordu (PREVENT-TAHA8 protokolü). İlk ClinicalTrials.gov sürümü de başlangıcı 1 Ocak 2021 olarak gösteriyordu. Ekim 2024'te başlangıç tarihi önce 10 Eylül, iki gün sonra 15 Eylül 2021 olarak değiştirildi. Son tarih, kaydın ilk kez kamuya açıldığı 14 Eylül'den bir gün sonraydı; böylece güncel kayıt, ilk bakışta prospektif kaydedilmiş bir çalışma izlenimi veriyordu.

BMJ, geriye dönük kayıtlı denemeleri yayımlamadığını ve başvuruda sunulan özet protokolde değiştirilmiş başlangıç tarihinin yer aldığını açıkladı. Retraksiyon tarihinde konu hâlâ soruşturuluyordu; kasıt hakkında kesin bir hüküm yok, ama sürüm geçmişi eski bilginin neden korunması gerektiğini gösteriyor. Çalışma kaydının doğru zamanlamasını ClinicalTrials.gov kayıt rehberinde ayrıca anlattık.

Altıncı sorun: Yazarlık ve beyan süreci doğru işlemedi

İki kişi, makale yayımlandıktan sonra BMJ'ye yazar olmadıklarını bildirdi. Derginin incelemesine göre iki kişinin tek katkısı taslağa geri bildirim vermekti; gönderimden önce adlarının çıkarılmasını e-postayla istemişlerdi, ama bu yapılmadı ve talebi yayın çıkana kadar dergiye yinelemediler. BMJ, yazarlık ölçütlerini karşılamadıkları için iki ismi 31 Mart 2026 tarihli düzeltmeyle çıkardı (BMJ yazarlık düzeltmesi). Bu işlem veri kaygılarından ayrıydı; "veri sorunları nedeniyle çıkarıldılar" demek yanlış olur.

Çıkar çatışması beyanlarını ortak yazarlar doğrudan kendileri yapmamış, sorumlu yazar diğerleri adına bildirimde bulunmuş ve bir kişi için yanlış bilgi oluşmuştu. Bu sorun normalde düzeltilebilirdi; retraksiyonun ana gerekçesi yazarlık değil, giderilemeyen veri ve güvenilirlik kaygılarıydı.

Çalışma gerçekten tek kör müydü?

Protokol ve kayıt çalışmayı "single blind", yani tek kör olarak tanımlıyor. Ancak yalnızca sonuç değerlendiricisi tahsisten habersizdi. Etik kurul invaziv sham (taklit) işlemini kabul etmediği için kontrol grubuna taklit kateter işlemi yapılmadı; katılımcılar ve tedaviyi uygulayan ekip hangi grupta olduklarını biliyordu. En açık tanım şu: sonuç değerlendiricisi kördü; tahsis katılımcı ve uygulayıcı açısından açıktı. "Çift kör" demek de "hiç kimse kör değildi" demek de doğru değil. Hastaneye yatış gibi bir sonlanımda bağımsız değerlendirme bu yüzden önem kazanır.

Yazarlar ne dedi, BMJ neden ikna olmadı?

Yazarlar sorunların kasıtsız olduğunu, hastane düzeyindeki veri setleri birleştirilirken doğduğunu bildirdi ve BMJ'ye revize veri sundu. Dergi bağımsız inceleme için İran Gıda ve İlaç İdaresi'ne başvurdu; kurum değerlendirme yapacağını bildirdi, ancak BMJ'ye göre 2 Aralık 2025'ten sonraki e-postalara yanıt gelmedi ve veri seti bağımsız olarak doğrulanamadı. Yani açıklama ve revize veri sunuldu; fakat dergi temel kaygıların yeterince giderilmediği sonucuna vardı. Resmî metin sahtecilik ya da veri uydurma hükmü kurmuyor. BMJ, bazı sorunların açık veri sayesinde fark edildiğini, ancak veri setinin yayın öncesinde dergi tarafından incelenmediğini de belirtiyor. Açık veri kusursuzluk garantisi değildir; ama hatayı görünür ve denetlenebilir kılar.

Database lock öncesi klinik veri kontrol listesi

• Kayıt, protokol, etik kurul belgesi ve makaledeki dahil etme ölçütleri aynı tabloda karşılaştırıldı.
• >, ≥, < ve ≤ işaretleri veri üzerinde programatik olarak test edildi.
• Tarama, uygunluk, randomizasyon, tedavi ve analiz sayıları tek katılımcı mutabakat tablosuna bağlandı.
• Örneklem büyüklüğündeki her değişikliğin tarihi, gerekçesi, hesaplaması ve onayı saklandı.
• Her sonlanım için olay tanımı, zaman penceresi, kaynak alanlar ve değerlendirme kuralı yazıldı.
• Kayıt ile analiz planındaki primer ve ikincil sonuçlar sürüm bazında eşleştirildi.
• Her değişken için ad, etiket, birim, izin verilen aralık ve eksik değer kodu veri sözlüğünde tanımlandı.
• Son basamak tercihleri, yuvarlama, tekrar eden değerler ve kayıt blokları merkez bazında tarandı.
• Sıra dışı her bulgu kaynak belgeye dönen bir sorguyla kapatıldı; sessizce üzerine yazılmadı.
• Randomizasyon listesi, uygulanan tedavi ve analiz grubu kişi düzeyinde karşılaştırıldı.
• Sonlanım değerlendirme kararları ile körlük durumu denetlenebilir biçimde kaydedildi.
• Her yazar katkı, yazarlık ve çıkar çatışması beyanını doğrudan kendisi onayladı.

P değeri veri zincirini onaramaz

Çalışma kaydı, protokol, açık veri ve makale aynı katılımcıları ve aynı zaman çizelgesini anlatmıyordu. Yaş ölçütü dışındaki hastalar, değişen örneklem sayıları, geriye dönük oynayan başlangıç tarihi ve sıra dışı örüntüler birlikte ele alındığında sorun tek bir hücreyle sınırlı kalmadı. Bu vakada "veriler sahtedir" demek kanıtın ötesine geçer; "sonuçlar güvenilir bulunmadığı için çalışma geri çekildi" demek ise BMJ'nin kararını doğru yansıtır.

Klinik araştırma denetiminde amaç suçlu bulmak değil; her sayının kaynak belgeye, her hastanın uygunluk kuralına ve her analizin önceden tanımlanmış plana kadar izlenebilmesini sağlamaktır. Benzer uyuşmazlıklar analizden ya da makale gönderiminden önce yakalanabilir. Klinik veri kalite kontrolü çalışmamız protokol sapmalarını, aralık ve mantık hatalarını, eksik veri örüntülerini ve database lock hazırlığını aynı denetim zincirinde ele alıyor.

Kullanılan kaynaklar

• Attar A, Mirhosseini SA, Monabati A, ve ark. RETRACTED: Prevention of acute myocardial infarction induced heart failure by intracoronary infusion of mesenchymal stem cells. BMJ. 2025;391:e083382. · BMJ
• The BMJ. Expression of concern: PREVENT-TAHA8, 12.11.2025. · BMJ
• The BMJ. Retraction: PREVENT-TAHA8, 31.03.2026. · BMJ
• The BMJ. Correction: PREVENT-TAHA8 authorship, 31.03.2026. · BMJ
• Attar A, Monabati A, Montaseri M, ve ark. Transplantation of mesenchymal stem cells for prevention of acute myocardial infarction induced heart failure: study protocol. Trials. 2022;23:632. · Springer
• U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov NCT05043610 (kayıt geçmişi dahil). · ClinicalTrials.gov
• Attar A. PREVENT-TAHA8 Study Dataset, version 2. Figshare, 26.06.2025. · Figshare