ClinicalTrials.gov Kaydı: Adım Adım Kayıt Rehberi

Prospektif bir müdahale çalışmasının yayına giden yolunda çoğu zaman geç fark edilen bir eşik var. ICMJE önerilerini uygulayan dergiler, çalışmanın en geç ilk katılımcının onamı alındığı sırada bir kayıt platformuna kayıt başvurusunun yapılmış olmasını istiyor. Bu şart planlama aşamasında gözden kaçtığında hakem sürecinde sonradan giderilmesi zor bir sorun yaratıyor.

ICMJE ilkesi açık. Klinik deneme kaydı, ilk katılımcının onamı alınmadan önce ya da en geç o sırada yapılmalıdır. ICMJE kayıt tarihi olarak belgelerin platforma ilk gönderildiği tarihi esas alıyor; platformun inceleme (PRS Review) onayının bu tarihten sonra gelmesi kaydı geç yapmıyor. Geç kayıt, kaydın şeffaflık amacını karşılamaz; editör ancak istisnai durumda ve gecikmenin nedeni makalede açıklanırsa değerlendirmeye alabilir. Oysa kaydın kendisi zor değil; asıl güçlük, ilk kez yapan biri için hangi alanın ne anlama geldiğini bilmemek. Aşağıdaki adımlar süreci baştan sona, teknik jargona boğulmadan anlatıyor.

Klinik denemede kayıt neden şart?

2005'ten beri ICMJE üyesi dergiler, müdahale çalışmalarının yayımlanabilmesi için önceden kayıt şartı koyuyor. Kayıt ClinicalTrials.gov'da ya da WHO'nun ICTRP ağındaki birincil kayıt sistemlerinden birinde yapılabilir. ICMJE önerilerini izlediğini beyan eden dergilerin listesi icmje.org'da yayımlanıyor; hedef derginin yazım kuralları ayrıca kontrol edilmeli.

Mantık basit; araştırma başlamadan önce plan açık olmalı. Sonuçlara göre hipotez değiştirilememeli, yayın yanlılığı önlenmeli, negatif sonuçlar bile görünür olmalı.

Çalışmayı kayıtsız başlatıp sonuçları gördükten sonra kayıt yapmak, kaydın amacı olan şeffaflığı ortadan kaldırır; dergiler bu durumda makaleyi reddedebilir.

Hangi çalışmalar kayıt edilmeli?

Her prospektif çalışma ICMJE kapsamında kayıt gerektirmiyor. Belirleyici olan, katılımcıların sağlıkla ilgili bir müdahaleye araştırmacı tarafından ileriye dönük olarak atanıp atanmadığı.

ICMJE kaydı şart koşuyor: Randomize kontrollü çalışmalar (RCT), randomize olmayan kontrollü çalışmalar ve katılımcıların bir müdahaleye (ilaç, cerrahi, cihaz, diyet ya da davranışsal müdahale) ileriye dönük olarak atandığı diğer çalışmalar.

ICMJE teşvik ediyor, zorunlu tutmuyor: Müdahalenin araştırmacı tarafından atanmadığı gözlemsel tasarımlar; retrospektif, kesitsel, vaka-kontrol ve prospektif kohort çalışmaları bu gruba giriyor. Hedef derginin, fonlayıcının ya da ilgili mevzuatın ayrı bir kayıt şartı olabilir; bunu çalışma başlamadan önce, en geç etik kurul başvurusu aşamasında kontrol etmek gerekir. Laboratuvar ve hayvan çalışmaları bu politikanın kapsamında değil.

Hesap nasıl oluşturuluyor?

Kayıt için PRS (Protocol Registration and Results System, yani protokol kayıt ve sonuç sistemi) hesabı gerekiyor. Kurumunuzun PRS hesabı varsa kullanıcı hesabını kurumun PRS yöneticisi açıyor. Kurum hesabı yoksa kurum adına başvuruluyor ve ClinicalTrials.gov yeni hesabı başvurudan sonraki 2 iş günü içinde oluşturuyor.

Hangi form alanları kritik?

Kayıt formunda yirmiden fazla alan var; hepsinin ağırlığı eşit değil. En kritik alanları bilmek doldurma sürecini hızlandırıyor.

Study Identification (çalışma kimliği). Brief Title: kısa açıklayıcı başlık (300 karakter sınırı). Official Title: protokoldeki resmî başlık. NCT Number: sistem tarafından otomatik atanıyor ve makalede bu numara belirtiliyor.

Study Status (durum). Çalışma hangi aşamada? Kayıt çalışma başlamadan önce yapıldığı için genelde "Not yet recruiting" (henüz katılımcı alınmıyor) işaretleniyor.

Study Design (tasarım). Allocation (randomize/non-randomize), Intervention Model (paralel, çapraz, tek grup, faktöriyel, sıralı), Masking (körleme var mı, kim kör?), Primary Purpose (tedavi, önleme, tanı), Study Phase (faz 1-4; ilaç dışı çalışmalarda "Not Applicable").

Arms and Interventions (kollar ve müdahaleler). Her tedavi/müdahale grubu tanımlanıyor: Intervention Type (Drug, Device, Behavioral), Intervention Name, Description (doz, süre, uygulama şekli).

Outcome Measures (sonuç ölçütleri). Primary Outcome: ana sonuç değişkeni, nasıl ve ne zaman ölçüleceği. Secondary Outcomes: ikincil sonuçlar. Sonuç ölçümlerini örneklem büyüklüğü hesaplamasıyla uyumlu tutmak gerekiyor.

Eligibility (uygunluk). Dâhil etme ve dışlama kriterleri; etik kurul başvurusundaki kriterlerle tutarlı olmalı. Planlanan katılımcı sayısı ise Study Design bölümündeki Enrollment alanına (Anticipated) yazılıyor ve güç analizi sonucuyla uyumlu olmalı.

Contacts and Locations (iletişim ve merkezler). Sorumlu araştırmacı, iletişim kişisi ve çalışma merkezleri bilgileri.

En sık hangi hatalar yapılıyor?

Geriye dönük kayıt. Sonradan düzeltilemeyen bir hata. Çalışma bitiyor, makale yazılıyor, kayıt sonra yapılıyor. ICMJE, kaydın en geç ilk katılımcının onamı alındığı sırada yapılmasını şart koşuyor; geç kayıt ancak istisnai durumda ve gerekçesi makalede açıklanırsa değerlendirilebiliyor.

Primary outcome değiştirme. Çalışma başladıktan sonra ana sonuç ölçümünü değiştirmek ciddi bir sorun. Kayıt sisteminde düzenleme geçmişi görünüyor; dergiler bunu sorguluyor ve manipülasyon şüphesi doğuyor.

Belirsiz bilgi girişi. "To be determined" (sonra belirlenecek) veya belirsiz ifadeler PRS incelemesinde geri dönüyor. Örneklem büyüklüğü, randomizasyon yöntemi ve körleme detayları net olmalı.

Güncellemeleri yapmamak. Kayıt, çalışma ilerledikçe güncel tutulmalı. Kayıt bilgisi ile makalede yazılanlar arasındaki fark (katılımcı sayısı, sonlanım, tarih) hakem sürecinde soru olarak geri dönebiliyor.

Kayıt sonrası ne gerekiyor?

Kayıt tek seferlik bir işlem değil; çalışma boyunca ve sonrasında güncelleme gerekiyor.

Katılımcı alım durumu değiştikçe (örneğin recruiting, active not recruiting, completed) kaydı güncellemek gerekiyor. Sonuçlar kaydın sonuç bölümüne işleniyor; makale yayımlandığında kayda PubMed ID'si de ekleniyor.

Bu işlerin yasal süreleri ABD'de 42 CFR Part 11 kapsamındaki çalışmalar için belirlenmiş; kapsamın merkezinde 'applicable clinical trial' olarak tanımlanan çalışmalar var. Genel kural olarak katılımcı alım durumu değiştiğinde 30 gün içinde güncelleme, kayıt bilgilerinin en az 12 ayda bir güncellenmesi ve sonuçların birincil tamamlanma tarihinden (primary completion date) itibaren en geç bir yıl içinde bildirilmesi gerekiyor; sonuç bildiriminde erteleme ve süre uzatımı gibi istisnalar da tanımlı. Çalışmanın bu kapsama girip girmediğini kaydın sorumlusu ayrıca kontrol etmeli. Kapsam dışında kalan bir çalışmada da kaydı güncel tutmak, dergi ve okur karşısında şeffaflığın gereği.

ClinicalTrials.gov dışında hangi platformlar var?

ClinicalTrials.gov yaygın kullanılan bir platform, ama tek seçenek değil. ICMJE, Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) birincil kayıt platformlarından (WHO Primary Registries) herhangi birine yapılan kaydı kabul ediyor.

• CTIS (önceki dönemde EudraCT / EU-CTR): Avrupa Birliği'nde yeni ilaç denemelerinin başvurusu 31 Ocak 2023'ten beri CTIS üzerinden yapılıyor; ICMJE, CTIS'e gönderilen ve kamuya açılmayan faz I kayıtlarını yeterli saymadığı için faz I denemelerinde ayrıca kamuya açık bir kayıt gerekiyor.
• ISRCTN: İngiltere merkezli, geniş kapsamlı.
• ANZCTR: Avustralya-Yeni Zelanda; gözlemsel çalışmaları da kabul ediyor.

Türkiye'nin DSÖ birincil kayıt listesinde yer alan ulusal bir platformu bulunmuyor; Türkiye'deki araştırmacılar genellikle ClinicalTrials.gov'a veya bir DSÖ birincil kayıt platformuna kayıt yapıyor. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik, araştırmanın ilk başvurudan önce kamuya açık bir veri tabanına kaydedilmesini zorunlu tutuyor (m.26/1); ICMJE açısından bu kaydın ClinicalTrials.gov ya da bir DSÖ birincil kayıt merkezinde olması gerekiyor. TİTCK'den ilaç ve tıbbi cihaz araştırmaları için alınan izin ise düzenleyici bir onay; tek başına ICMJE kaydının yerine geçmiyor.

Uluslararası dergilerde yayın hedefleniyorsa ClinicalTrials.gov pratik bir seçenek. Kayıt ücretsiz; hesap açma, kayıt, güncelleme ve sonuç yükleme işlemleri için ödeme gerekmiyor.

Model İstatistik olarak klinik araştırma tasarımında araştırmacılara destek verirken, ClinicalTrials.gov kaydının sık ertelenen adımlardan biri olduğunu görüyoruz. Sonraya bırakılan kayıt, makale aşamasında eksiklik olarak geri dönüyor. Kurum hesabı hazırsa kullanıcı hesabının açılması ve taslak oluşturma kısa sürüyor; yeni kurum hesabı ve PRS incelemesi için ise takvimde birkaç iş günlük pay bırakmak gerekiyor. Bu adımları çalışma planı aşamasında takvime eklemek, geç kayıt riskini azaltıyor.

Çalışmanızın kayıt gerektirip gerektirmediğini ve hangi platformun uygun olduğunu netleştirmek istiyorsanız klinik araştırma kaydı sayfamızda nasıl ilerlediğimizi bulabilirsiniz. Tasarım henüz netleşmediyse işe protokol rehberliği ile başlamak daha doğru olur.

Not: Kayıt platformlarının alan adları ve yükümlülük süreleri zamanla güncellenebilir; bağlayıcı gereklilikler için hedef derginin yazım kuralları, ICMJE önerileri ve ilgili kayıt platformunun güncel yönergesi esas alınır.

Kullanılan kaynaklar

• De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, ve ark. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med. 2004;351(12):1250-1. PMID 15356289 · DOI
• International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Clinical Trial Registration — Recommendations. icmje.org
• World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) — Primary Registries. who.int
• Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 (FDAAA), Section 801 — sonuç bildirimi yükümlülüğü.
• 42 CFR Part 11, Clinical Trials Registration and Results Information Submission; §11.44 (sonuç bildirimi süresi) ve §11.64 (güncelleme süreleri). ecfr.gov
• T.C. Sağlık Bakanlığı. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete, 27.05.2023, Sayı 32203 (m.26, m.57).
• ClinicalTrials.gov. How to Apply for a PRS Account; PRS User's Guide; Frequently Asked Questions (NCT numarası ve kaydın yayımlanma süresi).
• European Medicines Agency. Clinical Trials Regulation: Clinical Trials Information System (CTIS) geçiş tarihleri.