Dâhil etme ve dışlama kriterleri, bir çalışmanın nasıl ilerleyeceğini büyük ölçüde belirler. Güç analizi 80 hasta gerektiren bir tezde kriterler fazla dar yazıldığında (18-45 yaş, BMI 20-25, komorbidite yok, ilaç kullanımı yok, sigara içmeyen) iki yılın sonunda toplanan hasta sayısı hedefin çok altında kalabilir, hatta çalışma yarıda kesilebilir. Sorun kötü niyette değil, kriter dengesinin baştan yanlış kurulmasında.
Homojenlik takıntısı çalışmayı öldürür
Kriterleri daraltmanın mantığı sezgisel olarak doğrudur; daraltma homojen bir grup, daha az karıştırıcı etki (confounding) ve daha yüksek iç geçerlilik sağlar. Bunu kimse tartışmaz.
Ama bir eşik var. O eşiği geçtiğinizde "temiz" popülasyon yaratma arzusu, gerçek dünyada neredeyse var olmayan bir hasta profili tanımlar. Tip 2 diyabet çalışmasında hipertansiyonu olanları dışladığınızı varsayalım; oysa tip 2 diyabetli hastaların önemli bir kısmında hipertansiyon da bulunur. Bu grubu dışladığınızda geriye kalan havuz o kadar küçülür ki, iki yılda hedef örnekleme ulaşmak zorlaşır.
Bir de dış geçerlilik sorunu var. Kriterleri çok daraltınca bulguların kimlere uygulanabilir olduğu muğlaklaşır. Hakem "Bu sonuçlar kime genellenebilir?" diye sorar; cevap "18-45 yaş, BMI 20-25, komorbiditesiz, ilaç kullanmayan, sigara içmeyen diyabetli hastalara" olduğunda, bu profil Türkiye nüfusunun küçük bir azınlığına denk gelir ve bulguların pratik değeri de o oranda daralır.
Geniş kriterin sinsi tuzağı
Tam tersine, kriterleri çok geniş tutarsanız heterojenite artar. Gruplar arasındaki gerçek farkı gürültünün içinden çıkarmak zorlaşır. Etki büyüklüğü küçülür, güç düşer, 80 hasta yerine 200 gerekebilir.
Daha sinsi bir risk, etkinin alt gruplar arasında yön değiştirebilmesidir. Genç hastalarda faydalı, yaşlılarda zararlı bir ilaç, genel ortalamaya bakıldığında "fark yok" gibi görünebilir. Etki değişikliğinin bu yön değiştiren biçimine niteliksel etkileşim denir (Gail ve Simon 1985). Geniş kriterlerin en yanıltıcı sonuçlarından biri budur; çünkü gerçek bir etkiyi maskeleyebilir.
Kriter belirleme süreci
Kriter yazmak rastgele değil, sistematik bir iş. Her adımda farklı bir soruyu cevaplamanız gerekiyor.
Dahil Etme ve Dışlama Kriterlerini Belirleme
Araştırma sorusundan başlamak
İlk adım, soruyu PICO formatında yazarak kimde, neyi, neyle karşılaştırarak sınayacağınızı belirlemek ve hedef popülasyonu net tanımlamaktır. Kriter listesi araştırma sorusunun doğrudan uzantısıdır.
Taviz verilemez kriterleri ayırmak
Etik veya bilimsel olarak taviz verilemeyen kriterler ayrı tutulur: çalışma ilacına alerji, gebelik, karar verme kapasitesi. Bunlar tartışmasız biçimde dışlama listesine girer.
Hasta havuzunu taramak
Son 12 ayda hastanede veya klinikte bu kriterlere kaç hasta uyuyordu? Güç analizinin gerektirdiği sayıya ne kadar sürede ulaşılabilir? Cevap '3 yıldan fazla' ise kriterlerin gözden geçirilmesi gerekir.
Her kriteri tek tek sorgulamak
Her dışlama kriterinde, kriter kaldırıldığında karıştırıcı etkinin artıp artmayacağı sorgulanır. Artacaksa bu etki istatistiksel olarak (regresyon, tabakalama ya da eğilim skoruyla) kontrol edilebilir mi? Kontrol mümkünse kriteri kaldırmak daha doğrudur.
Pragmatik dengeyi kurmak
Karıştırıcı riski düşük kriterleri gevşetmek işe yarar. İstatistiksel kontrol mümkün olduğunda, dışlama yerine eş değişken (kovaryat) olarak modele eklemek daha akılcıdır. Asıl hedef, fizibilite ile bilimsel titizlik arasındaki en uygun noktayı bulmaktır.
Bu beş adımı atlayıp "homojen olsun" diye rastgele kriter yazmak, araştırmanızda pahalıya mal olan bir hataya dönüşebilir.
Açıklayıcı mı, pragmatik mi: iki farklı felsefe
Kriter genişliğini belirleyen temel karar, çalışmanın felsefesidir.
Açıklayıcı (explanatory) çalışma "İdeal koşullarda bu müdahale işe yarar mı?" diye sorar. Kriterleri dardır, popülasyonu homojendir ve önceliği mekanizmayı anlamaktır; faz II ilaç çalışmaları bu yaklaşımın tipik örneğidir.
Pragmatik (pragmatic) çalışma ise "Gerçek klinik pratikte bu müdahale işe yarar mı?" diye sorar; kriterleri geniş, popülasyonu heterojendir ve önceliği genellenebilirliktir. Loudon ve arkadaşlarının geliştirdiği PRECIS-2 çerçevesi (2015), bir çalışmanın bu iki uç arasında nerede durduğunu değerlendirmeye yardımcı olur.
Tez çalışmalarında genellikle açıklayıcı yaklaşım beklenir; karıştırıcı kontrolü daha kolaydır ve mekanizma daha net anlaşılır. Ama bunu bilinçli bir tercih olarak yapmak önemli. "Homojen grup lazım" deyip fizibiliteyi hesaplamadan kriter yazmak, sık karşılaşılan bir tuzaktır.
Beş sık hata
Yaş aralığını gereksiz daraltmak. 18-65 yerine 25-45 yazıyorsunuz. Neden? "Homojenlik için." Yaş zaten bir kovaryat olarak modelde kontrol edilebilir. Hasta havuzunuzu yarıya düşürmüş oldunuz; karşılığında kazancınız çok az.
Komorbiditeyi toptan dışlamak. "Ek hastalığı olan herkes dışlandı." Hangi komorbidite sonucu etkiliyor, hangisi etkilemiyor? Bunu düşünmeden toptan dışlama yapmak hem hasta kaybettirir hem genellenebilirliği zayıflatır. Hipertansiyonu olanı dışlamak yerine hipertansiyonu kovaryat olarak modele eklemek çoğu zaman daha akıllıca.
Öznel kriterler koymak. "İş birliği yapamayacak hastalar dışlandı." Kim değerlendirdi? Hangi ölçütle? Ölçülebilir olmayan kriterler tekrarlanabilirliği bozar ve hakemin eleştiri noktası olur.
Kriterleri hasta alımı düşükken gevşetmek. Cazip gelir; ama protokol değişikliği (amendment) olmadan yapmak ciddi bir etik ihlaldir. Etik kurula bildirmeden kriter değişikliği yapıldığında, çalışmanın tamamı sorgulanır hâle gelir.
Örneklem hesabını kriterlerden önce yapmak. Önce "100 hasta yeter" deyip sonra öyle kriterler koyuyorsunuz ki 100 hastaya ulaşmak imkânsız. Sıra tam tersi olmalı: önce kriterler, sonra o kriterlere uyan hasta havuzu tahmini, sonra güç analizi.
Uyarı
Kriterleri çalışma bittikten sonra geriye dönük değiştirmek (örneğin sonucu bozan hastaları sonradan dışlamak) bilimsel sahtekârlık sınırındadır. Tüm kriterler prospektif olarak belirlenmeli ve protokolde yazılmalıdır. Sonradan dışlama yapıldıysa gerekçeyi, sayıyı ve sonuçlara etkisini şeffaf raporlamak zorunludur.
Kriter tablosunu nasıl yazarsınız?
Yöntem bölümünde kriterleri açık ve net listelemek gerekiyor. "Şunları dâhil ettik, şunları dışladık" yetmez; her dışlama kriteri için kısa bir gerekçe vermek, hakemlerin "neden?" sorusunu önceden karşılar. "Aktif malignite → tedavi etkisini bağımsız değerlendirmeyi engellediği için dışlandı" gibi.
CONSORT (Schulz ve ark. 2010) ve STROBE (von Elm ve ark. 2007) kılavuzları katılımcı seçim sürecinin her aşamasındaki sayıların raporlanmasını ister ve bunun için akış diyagramı önerir. Taranan, kriterlere uyan, katılmayı reddeden ve takipten düşen kişi sayıları şeffaf olmalı.
Elde kalan sayı belirleyicidir. 500 hastanın tarandığı, 80'inin kriterlere uyduğu, 30'unun katılmayı reddettiği ve geriye 50 hastanın kaldığı bir tabloda, ya kriterlerin gözden geçirilmesi ya da çok merkezli tasarıma yönelinmesi gerekir.
Son olarak dâhil etme ve dışlama listeleri ayrı ayrı yazılmalı. Dâhil etme kriterleri hedef popülasyonu tanımlar (ör. "Tip 2 diyabet tanısı almış, 18 yaş üstü yetişkinler"). Dışlama kriterleri ise dâhil etme koşullarını karşılasa bile çalışma dışında tutulacak durumları belirtir (ör. "gebelik, aktif kanser tedavisi, çalışma ilacına bilinen alerji"). Bu iki listeyi birbirine karıştırmak yaygın bir yazım hatasıdır ve hakemlerin dikkatinden kaçmaz.
Model İstatistik olarak çalışma protokolünün erken aşamasında dâhil etme ve dışlama kriterlerinin fizibilite ve istatistiksel kontrol açısından gözden geçirilmesinde araştırmacıya rehberlik ediyoruz; hangi dışlama kriterinden vazgeçilebileceğini, hangi değişkenin eş değişken olarak modele eklenmesi gerektiğini birlikte değerlendiriyoruz.
Kullanılan kaynaklar
- Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c332. · DOI
- von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370(9596):1453-1457. · DOI
- Loudon K, Treweek S, Sullivan F, Donnan P, Thorpe KE, Zwarenstein M. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ. 2015;350:h2147. · DOI
- Gail M, Simon R. Testing for qualitative interactions between treatment effects and patient subsets. Biometrics. 1985;41(2):361-372. doi:10.2307/2530862