Hasta Bildirimli Sonuçlar Araştırmada Nasıl Değerlendirilir?

Protokolde “yaşam kalitesi değerlendirilecek” cümlesi yer alıyor; araştırma ekibi de kullanacağı ölçeği seçmiş. Ancak tedaviyi bırakan hastadan form alınacak mı, on ikinci haftadan önce ölen hasta nasıl değerlendirilecek, anlamlı iyileşme tek bir hastanın değişimini mi yoksa gruplar arasındaki farkı mı anlatacak? Ölçek seçimi bu soruları tek başına yanıtlamıyor. Neyin araştırıldığını belirleyen bu kararların, veri toplanmaya başlamadan önce klinik soruyla birlikte verilmesi gerekiyor.

FDA'nın 2024 tarihli rehberi ve 2025'te yayımlanan SISAQOL-IMI önerileri, onkoloji araştırmalarında bu planlamanın ayrıntılarını ele alıyor [1,2]. SISAQOL-IMI'nin uygulama kitabı da araştırma hedefi ile analiz arasındaki bağı örneklerle açıklıyor [3]. Bu kaynaklar bütün branşlar için bağlayıcı kurallar koymuyor. Onkoloji dışındaki bir araştırmada önerilerin ilgili hasta grubuna ve araştırma amacına uygunluğu ayrıca değerlendirilir.

Hastanın bildirdiği kavram ve ölçüm aracı

Hasta bildirimli sonuçlar (patient-reported outcomes, PRO), hastanın kendi sağlık durumunu hekim ya da başka biri yorumlamadan doğrudan aktardığı ölçümlerdir. Hekimin hastanın yanıtını yorumlayarak verdiği puan bu tanıma girmez. Ağrı şiddeti, günlük işlevsellik ya da tedavinin hastaya getirdiği yük araştırmanın konusu olabilir ve bunların hepsi genel bir “yaşam kalitesi” başlığına sığmayabilir. FDA rehberi, ölçüm aracının hangi kavramı ölçtüğünü ve kullanım amacına uygunluğunu öne çıkarıyor [1].

Örneğin bir tedavinin yorgunluğa etkisini araştıran ekibin, kapsamlı bir anketin toplam puanıyla mı yoksa yorgunluk alt ölçeğiyle mi ilgilendiğine karar vermesi gerekir. Toplam puandaki değişim, yorgunluktaki değişimin birebir karşılığı olmayabilir; aynı formdan elde edilen farklı puanlar farklı sorulara cevap verir.

Ölçeğin Türkçe sürümünün bulunması da tek başına yeterli bir seçim gerekçesi değildir. SPIRIT-PRO, protokolde ölçüm özelliklerine dair kanıtın (mümkünse hedef hasta grubundaki), hatırlama süresinin ve puanlama yönünün açıklanmasını öneriyor [4]. Hastanın formu doldurmak için harcayacağı süre ve soruları anlayabilmesi de planın uygulanabilirliğini etkiler. Son bir haftayı soran bir form ile yalnızca o günkü durumu soran bir form aynı dönem hakkında bilgi vermez.

Ölçek adı bir sonlanım tanımı değildir

“Yorgunluk ölçeği kullanılacak” ifadesi yalnızca ölçüm aracını tanımlar. Sonlanım ise hangi puanın, hangi zaman aralığında ve hangi karşılaştırmayla değerlendirileceğini de içerir. Başlangıca göre değişim, belirli bir haftadaki durum ve iyileşen hasta oranı birbirinden farklı hedeflerdir. SPIRIT-PRO, PRO hedeflerinin, sonlanımların ve değerlendirme zamanlarının açıkça tanımlanmasını öneriyor [4].

Aşağıdaki örnekler kurmaca bir yorgunluk araştırmasına ait. On ikinci hafta yalnızca anlatımı somutlaştırmak için seçildi; herhangi bir hastalık için önerilen takip süresi değildir. Yalnızca bu haftadaki ölçüm, değişimin ne kadar sürdüğünü de göstermez.

Kurmaca bir yorgunluk ölçeğinin başlangıç ve 12. hafta puanları iki farklı soruyu yanıtlayabilir. Birinci hedef, ortalama puan değişiminin tedavi grupları arasındaki farkıdır. İkinci hedef, önceden gerekçelendirilmiş bireysel iyileşme eşiğini karşılayan hastaların oranıdır. Ölçeğin adı bu iki hedef arasında seçim yapmaz.

Bu hedeflerden biri ötekilerden daha doğru değildir; seçimi klinik soru, hasta deneyiminin nasıl özetlenmek istendiği ve elde edilebilecek veri belirler. Formun birçok zaman noktasında toplanmış olması, sonuçlar görüldükten sonra bu noktalardan birini birincil sonlanım olarak seçmeyi haklı çıkarmaz. Hedef sonuçlar görülmeden belirlendiğinde, analizin hangi soruya cevap verdiği de açık olur.

Ölçüm zamanı klinik soruya bağlıdır

Tedavi öncesindeki ölçüm başlangıç durumunu gösterir. Sonraki ölçümlerin zamanı ise beklenen etkinin ve tedavi yükünün ne zaman ortaya çıkacağına bağlıdır. FDA, onkoloji çalışmalarında değerlendirme sıklığının tedavi şemasını ve belirtilerin beklenen seyrini gözetmesini öneriyor; bütün projeler için tek bir sabit takvim önermiyor [1].

Kurmaca yorgunluk örneğinde ekip yalnızca on ikinci haftadaki yorgunluk düzeyiyle ilgilenebilir. Başka bir soru ise tedavinin ilk haftalarındaki geçici yükü de kapsayabilir. İkinci soru daha sık ölçüm gerektirir, ama bu da hastanın doldurması gereken form sayısını artırır. Son ölçümdeki puan ile dönem boyunca yaşanan deneyim bu yüzden farklı biçimde yorumlanır.

SPIRIT-PRO, kabul edilebilir zaman aralığının ve formun klinik değerlendirmeden önce mi sonra mı doldurulacağının protokolde açıklanmasını öneriyor [4]. Uygulamada “12. hafta” etiketinin yanında formun gerçek doldurulma tarihinin de kaydedilmesi, ziyaretlerin gerçekten aynı zaman noktasını temsil edip etmediğini gösterir. Ekip, hastaneye gelmeyen katılımcılardan yanıtın hangi yolla alınacağını da önceden planlar; bu karar, tedaviyi bırakan hastaların takibini de doğrudan etkiler.

Bireysel iyileşme ve gruplar arasındaki fark

Bir hastanın puanındaki klinik açıdan anlamlı değişimi tanımlayan eşik, iki grubun ortalamaları arasındaki farkı yorumlamak için kendiliğinden uygun değildir. SISAQOL-IMI bu iki düzeyi birbirinden ayırıyor ve eşiğin ilgili hasta grubuna ve analiz amacına göre seçilmesini öneriyor [2].

Yüksek puanın daha fazla yorgunluk gösterdiği kurmaca bir ölçekte bir hastanın puanı 60'tan 45'e düşebilir; bu, o kişi için 15 puanlık bir iyileşmedir. Aynı araştırmada iki tedavi grubunun ortalama değişimleri arasındaki fark ise 4 puan olabilir. Bu sayıları yalnızca iki hesabın farklı olduğunu göstermek için seçtik; 15 ya da 4 puanın klinik anlamlılık eşiği olduğunu ileri sürmüyoruz. Bireysel yanıt eşiğini grup farkına uygulamak, iki farklı soruyu birbirine karıştırır.

Bir farkın istatistiksel olarak anlamlı olması, klinik açıdan önemli büyüklükte olduğunu da göstermez; bu ayrımı istatistiksel ve klinik anlamlılık yazımızda ayrıntılı olarak ele aldık. Klinik yorum, farkın büyüklüğünü ve güven aralığını gerekçesi belli bir eşikle birlikte değerlendirir. Hastaları yalnızca “iyileşen” ve “iyileşmeyen” diye ikiye ayırmak da her araştırma sorusuna uygun düşmeyebilir.

Tedaviyi bırakmak ve ölüm aynı sorun değildir

İlacı bırakan bir hasta yaşamayı ve formları doldurmayı sürdürebilir. Ölen bir hastanın ise sonraki haftalara ait bir yorgunluk puanı yoktur. ICH E9(R1), ölçümün varlığını ya da yorumunu etkileyen bu tür ara olayları, araştırmanın hedeflediği etkinin tanımı içinde ele alır. Estimand çerçevesi tedaviyi, hedef hasta grubunu, değerlendirilecek değişkeni, ara olaylara yaklaşımı ve topluluk düzeyindeki özet ölçüyü birlikte tanımlar [5].

Hedef, tedaviyi bırakan hastanın sonraki deneyimini de kapsıyorsa takip düzeninin bu deneyimi ölçebilmesi gerekir. Yalnızca tedavi sürerken toplanan puanlar başka bir soruya cevap verir. Hasta ilacı bıraktığında form toplamayı kendiliğinden sonlandıran bir plan, bırakma sonrasını kapsayan bir hedef için veri üretmez.

Thomassen ve arkadaşlarının tek kollu onkoloji araştırmalarını ele alan 2024 tarihli vaka çalışması, aynı yaşam kalitesi verisinde ara olaylara farklı yaklaşımların farklı yorumlara yol açabildiğini gösteriyor [6]. Bu yöntem örneği bir tedavinin üstünlüğünü kanıtlamaz. “Hasta hayattayken yaşam kalitesi” hedefi de sağkalım bilgisiyle birlikte yorumlanır, çünkü zaman geçtikçe hayatta kalan grubun özellikleri değişebilir.

Ölümden sonraki puanı sıradan bir eksik veri saymak ya da mekanik olarak en kötü puanla doldurmak klinik soruyu kendiliğinden çözmez. Ölümü değerlendirmeye katan birleşik bir sonlanım düşünülebilir, ama bu sonlanımın tanımı ve klinik gerekçesi ayrıca belirlenmelidir. Analiz modelinin adı, araştırmanın hangi etkiyi hedeflediğini tek başına açıklamaz [5,6].

Form tamamlanma oranının paydası

SISAQOL-IMI uygulama kitabı, beklenen formlar içindeki tamamlanma oranını, başlangıçtaki bütün katılımcılara göre hesaplanan veri mevcudiyetinden ayırıyor [3]. Bu ayrım sayesinde takipte ne kadar bilgi kaybedildiği açıkça görülür.

Kurmaca örnekte araştırmaya 100 kişi katılıyor ve on ikinci haftaya kadar 10 kişi ölüyor. Protokol, tedaviyi bırakmış olanlar dâhil hayatta olan 90 kişinin hepsinden o hafta form bekliyor. Bu 90 kişiden 72'si formunu dolduruyor, 18'inin formu eksik kalıyor. Bu durumda form tamamlanma oranı 72/90 ile %80, başlangıçtaki katılımcılara göre veri mevcudiyeti 72/100 ile %72 olur. İki oran da doğru hesaplanmıştır; paydaları farklı olduğu için farklı sorulara cevap verirler.

Araştırmaya giren 100 kişinin 10'u 12. haftadan önce ölüyor. Hayatta olan 90 kişiden form bekleniyor; 72 kişi tamamlıyor, 18 form eksik kalıyor. Tamamlanma oranı 72/90=%80; başlangıçtaki katılımcılara göre veri mevcudiyeti 72/100=%72. Ölümden sonra form beklenmiyor; yaşayan katılımcının eksik formu ise beklenen değerlendirme içinde kalıyor. Bütün sayılar kurmaca.

Formu beklenen bir hastayı yalnızca yanıt vermediği için paydadan çıkarmak, tamamlanma oranını olduğundan yüksek gösterir. Gerçek bir araştırmada hangi formların bekleneceğini takip planı belirler. Yorum için eksik form sayısının yanında eksikliğin nedeni de gerekir.

Analiz planı ve veri toplama formu aynı hedefi taşımalı

Eksik veriyi ele alan modelin varsayımları klinik açıdan akla yatkın olmalıdır. Yakınmaları arttığı için formu dolduramayan hasta ile teknik bir arıza yüzünden kaydı kaybolan hasta aynı durumda değildir; ilkinde eksiklik, ölçülmek istenen sonuçla ilişkili olabilir. ICH E9(R1), duyarlılık analizini, aynı estimand için varsayımlar değiştiğinde sonucun ne kadar sağlam kaldığını değerlendirmek amacıyla kullanır [5]. Araştırma sorusunu değiştiren bir ek analiz ise bu anlamda duyarlılık analizi sayılmaz. Eksik veri yöntemlerinin genel çerçevesini eksik veri analizi yazımızda anlattık.

İstatistiksel analiz planı yazımızda anlattığımız önceden planlama, burada ölçüm ve takip kararlarıyla birleşiyor. Ekip birincil puanı, karşılaştırmayı ve ara olaylara yaklaşımı belirlediğinde, olgu rapor formunun (CRF) hangi bilgileri taşıması gerektiği de belli olur. Formun gerçek doldurulma tarihi, tedaviyi bırakma tarihi ve nedeni, yaşam durumu, ölüm tarihi ve formun neden eksik kaldığı ayrı alanlarda kaydedilebilir. Bu alanlar, model seçilmeden önce verinin araştırma hedefiyle uyumunu değerlendirmeyi sağlar. Kayıt biriminin ve değişken tanımlarının bütün ekipçe aynı biçimde kullanılması da analiz birimi ve veri sözlüğü yazımızda anlattığımız çerçevenin bu araştırmadaki karşılığıdır.

SPIRIT-PRO, PRO birincil sonlanımsa örneklem hesabının bu sonlanıma dayanmasını, ikincil sonlanımsa ilgili hipotez için istatistiksel gücün açıklanmasını öneriyor [4]. Başka bir birincil sonlanım için hesaplanan katılımcı sayısı, yaşam kalitesi hipotezi için yeterli gücü sağlamayabilir. Beklenen takip kayıpları, ölçüm planı ve analiz yöntemi bu hesaba birlikte girer.

Model İstatistik CRO, araştırma ekibine sonlanım tanımını analiz planıyla birlikte değerlendirmede, örneklem varsayımlarını gerekçelendirmede ve CRF alanlarını takip düzeniyle uyumlu hâle getirmede destek veriyor. Amaç, klinik soru, hastadan alınacak yanıt ve istatistiksel analiz arasında baştan tutarlı bir bağ kurmak; böylece hangi deneyimin hangi zamanda ölçüldüğü raporda da açık kalıyor.

Kaynaklar

1. US Food and Drug Administration. Core Patient-Reported Outcomes in Cancer Clinical Trials: Guidance for Industry. Final guidance. October 2024. Resmî tam metin.
2. Amdal CD, Falk RS, Alanya A, et al. SISAQOL-IMI consensus-based guidelines to design, analyse, interpret, and present patient-reported outcomes in cancer clinical trials. Lancet Oncology. 2025;26(12):e683–e693. doi:10.1016/S1470-2045(25)00520-0. Kabul edilmiş yazar metni.
3. Amdal et al., on behalf of the SISAQOL-IMI Consortium. Guidebook for designing, analysing, interpreting, and presenting patient-reported outcomes in cancer clinical trials: the SISAQOL-IMI recommendations. 2025. Konsorsiyumun uygulama kitabı.
4. Calvert M, Kyte D, Mercieca-Bebber R, et al.; SPIRIT-PRO Group. Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols: The SPIRIT-PRO Extension. JAMA. 2018;319(5):483–494. doi:10.1001/jama.2017.21903.
5. International Council for Harmonisation. Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials, E9(R1). Final version, adopted 20 November 2019. Resmî tam metin.
6. Thomassen D, Roychoudhury S, Amdal CD, et al. The role of the estimand framework in the analysis of patient-reported outcomes in single-arm trials: a case study in oncology. BMC Medical Research Methodology. 2024;24:290. doi:10.1186/s12874-024-02408-x.