Kalp cerrahisi çalışmalarında risk skorları çoğu zaman hastane içi mortaliteyi hedefler; oysa araştırmaların önemli bir kısmı daha uzun dönemli sağkalımı inceler ve burada istatistiğin kuralları farklı işler. Örneklem büyüklüğünden sağkalım modeline kadar birkaç temel ilke, bir çalışmanın sonuçlarının güvenilirliğini belirler. Klinik yorum ise doğal olarak cerrahi ekibin alanıdır.
Örneklem değil, olay sayısı
Sağkalım analizinde istatistiksel gücü belirleyen şey toplam hasta sayısı değil, gözlenen olay (ölüm ya da ilgili sonlanım) sayısıdır. Düşük mortaliteli bir cerrahi tipinde yüzlerce hasta bile az sayıda ölüm üretebilir ve bu, güçsüz bir analiz anlamına gelir. Aynı mantık çok değişkenli modellere de uzanır; bir Cox ya da lojistik modelde her bağımsız değişken için yeterli olay olması gerekir. Değişken başına olay sayısının (events per variable, EPV) 10'un altına düşmesi durumunda regresyon katsayılarının yanlı, güven aralıklarının güvenilmez ve hatta ters yönde "anlamlı" çıkabildiği bir kardiyak çalışma verisiyle gösterilmiştir; EPV 10 ve üzerinde belirgin bir sorun gözlenmemiştir (Peduzzi ve ark., 1996; PMID 8970487; doi:10.1016/s0895-4356(96)00236-3). Peduzzi ve ark. (1995) Cox modeli için benzer bir sonuç bildirdi; bu eşik yine de kesin bir sınır değil, pratik bir kuraldır (Vittinghoff ve McCulloch, 2007). Pratikte bu, modele kaç değişken konulabileceğinin olay sayısıyla sınırlı olduğu anlamına gelir; çok sayıda değişkenle kurulan, az olaylı bir model aşırı uyuma (overfitting) açıktır.
Sağkalım sonlanımlı bir çalışmada örneklem gerekçesi için güç analizi ve örneklem hesaplama sayfamızı inceleyebilirsiniz.
Sağkalım analizinin temel araçları
Sağkalım analizi, "olay oldu/olmadı" sorusunu değil, "olaya kadar geçen süreyi" inceler ve sansürlenmiş (censored) gözlemleri, yani olayı yaşamadan takibi biten ya da takipten çıkan hastaları da hesaba katar. Kaplan-Meier yöntemi sağkalım eğrisini tahmin eder; log-rank testi iki ya da daha fazla grubun sağkalım eğrilerini karşılaştırır; Cox orantısal hazard regresyonu ise bir ya da daha fazla değişkenin olay hızına etkisini hazard oranı (HR) olarak verir. Bu araçların her biri belirli koşullar altında geçerlidir ve bu koşulların gözden kaçması, sık karşılaşılan analiz hatalarının kaynağıdır.
Orantısal hazard varsayımı
Cox modelinin adındaki "orantısal hazard" kritik bir varsayımdır; model, gruplar arasındaki hazard oranının zaman boyunca sabit kaldığını kabul eder. Riskin kendisinin zamanla azalması bu varsayımı bozmaz, çünkü temel hazard serbestçe değişebilir. Sorun, bu değişimin gruplar arasında farklı seyretmesidir; örneğin cerrahi ile cerrahi dışı tedavi karşılaştırıldığında erken dönemde cerrahi grupta yüksek olan risk sonradan düşebilir, gruplar arası HR zamanla değişir ve eğriler kesişebilir. Varsayım ihlal edildiğinde tek bir HR yanıltıcı olur. Bu nedenle orantısal hazard varsayımı analiz sırasında sınanmalıdır (Schoenfeld artıkları, log-log sağkalım grafikleri gibi yöntemlerle); ihlal varsa zamana bağlı katsayılar ya da farklı modeller gündeme gelir. İstatistiksel katkı, raporlanan tek bir hazard oranının arkasındaki bu varsayımın gerçekten karşılanıp karşılanmadığını göstermektir.
Rakip riskler
Kalp cerrahisi çalışmalarında özellikle önemli bir nokta rakip risklerdir. Rakip risk, ilgili sonlanımın gerçekleşmesini engelleyen bir olaydır; örneğin kardiyak nedenli ölümü inceleyen bir çalışmada kardiyak dışı nedenli ölüm bir rakip risktir, çünkü hasta öldükten sonra kardiyak ölüm artık gözlenemez. Bu durumda standart Kaplan-Meier yaklaşımının tümleyeni (1−KM) kullanılırsa, olayın insidansı sistematik biçimde yüksek tahmin edilir; doğru yaklaşım kümülatif insidans fonksiyonudur (Austin ve ark., 2016; PMID 26858290; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719). Aynı çalışma, regresyonda iki seçenek bulunduğunu belirtir: nedene özgü hazardı modellemek (etiyolojik sorular için daha uygun) ya da kümülatif insidansı modellemek (bireysel prognoz tahmini için daha uygun). Yaşlı, çok hastalıklı kalp cerrahisi popülasyonlarında kardiyak dışı ölüm sık olduğundan, rakip risklerin göz ardı edilmesi önemli bir hatadır.
Ölümsüz zaman yanlılığı
Sağkalım çalışmalarında sinsi bir tuzak ölümsüz zaman (immortal time) yanlılığıdır. Ölümsüz zaman, çalışmanın kurgusu gereği olayın gerçekleşemeyeceği bir takip dilimidir; bu yanlılık ilk kez 1970'lerde kalp transplantasyonunun sağkalım yararını inceleyen kohort çalışmalarında tanımlanmıştır (Suissa, 2008; PMID 18056625; doi:10.1093/aje/kwm324). Kalp cerrahisinde tipik bir örnek, belirli bir girişimi (örneğin aşamalı ikinci bir operasyonu ya da bir cihazı) alan hastaları almayanlarla karşılaştırmaktır. Hastanın o girişimi alabilmesi için o ana kadar hayatta kalmış olması gerekir; dolayısıyla girişim öncesi süre "ölümsüzdür" ve yanlış sınıflandırılırsa girişim olduğundan daha yararlı görünür. Suissa'nın gösterdiği gibi, bu yanlılığın büyüklüğü ölümsüz zamanın süresiyle orantılı olarak artar. Doğru tasarım (örneğin girişimi zamana bağlı bir değişken olarak ele almak), bu yanlılığı önler.
Pratikte ne sağlar?
Bu ilkelerin ortak noktası, bir çalışmanın sonucunun yalnızca p-değerine değil, arkasındaki tasarım ve varsayımlara bağlı olmasıdır. Doğru örneklem (olay sayısına göre), uygun sağkalım modeli, varsayımların sınanması ve rakip risklerin ele alınması, bir bulgunun hem geçerli hem de yayımlanabilir olmasını belirler. Bu kararların çalışma tasarımı aşamasında verilmesi, analiz aşamasında telafi etmekten her zaman daha sağlamdır.
Bir kalp cerrahisi çalışmasının örneklem büyüklüğünü hesaplamak, sağkalım modelini kurmak ve varsayımlarını sınamak istatistiksel bir iştir ve yöntem seçimi araştırma sorusuna ve veriye bağlıdır. Tasarımdan analize ve yayın hazırlığına kadar bu adımlarda biyoistatistik hizmetlerimizle yanınızdayız. Bu desteğin en verimli olduğu nokta için biyoistatistikçiyi araştırmanın hangi aşamasında dâhil etmeniz gerektiğine bakabilirsiniz. Bir risk skorunu kendi merkezinizde nasıl valide edeceğinizi yerel validasyon rehberi yazımızda ayrıca ele aldık. EuroSCORE II'nin ne olduğunu ve neyi tahmin ettiğini EuroSCORE II rehberi yazımız anlatıyor.
Not: Bu yazı istatistiksel yöntemleri ele alır; bir çalışmanın klinik sonuçlarının yorumu ilgili klinik ekibin alanıdır.
Kullanılan kaynaklar
- Peduzzi P, Concato J, Kemper E, Holford TR, Feinstein AR. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis. J Clin Epidemiol. 1996;49(12):1373-9. PMID 8970487 · DOI
- Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the Analysis of Survival Data in the Presence of Competing Risks. Circulation. 2016;133(6):601-609. PMID 26858290 · DOI
- Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am J Epidemiol. 2008;167(4):492-9. PMID 18056625 · DOI
- Peduzzi P, Concato J, Feinstein AR, Holford TR. Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. II. Accuracy and precision of regression estimates. J Clin Epidemiol. 1995;48(12):1503-1510. PMID 8543964
- Vittinghoff E, McCulloch CE. Relaxing the rule of ten events per variable in logistic and Cox regression. Am J Epidemiol. 2007;165(6):710-718.