Örneklem hesabı denince akla gelen tablo hep aynı: iki grup, bir sonlanım, bir etki büyüklüğü, %80 güç, %5 alfa. Bu tablo ve arkasındaki dört parametre ilişkisi örneklem büyüklüğü hesaplama ve güç analizi yazılarımızda ayrıntılı yer alıyor; G*Power ekranlarını adım adım rehberde, kayıp oranı düzeltmesini ayrı bir yazıda ele aldık.
Sorun şu ki bazı çalışmalar bu şemaya hiç oturmuyor. Bir risk skoru geliştiriyorsanız karşılaştırdığınız iki grup yok. Bir görüntüleme yönteminin tanısal performansını ölçüyorsanız tek bir örneklem büyüklüğü de yok — iki tane var. Verileriniz merkezlere, hekimlere veya aynı hastanın birden çok gözlemine kümelenmişse, hesapladığınız sayı zaten yetersiz.
Bu üç durumun kendi hesap mantığı var ve hiçbiri "iki grup ortalaması karşılaştırması" menüsünden çıkmıyor.
1. Tahmin modeli: "değişken başına 10 olay" kuralı neden yetmiyor?
Klinik tahmin modeli geliştirirken en yaygın gerekçe şu olmuştur: "Modelde 8 değişken var, 80 olayım oldu, EPV ≥ 10 sağlandı."
Bu ölçüt sınandığında dayanıksız çıktı. Kapsamlı bir benzetim çalışmasında EPV'nin, modelin dış veride göstereceği kalibrasyon, ayırt edicilik ve tahmin hatası ölçütleriyle güçlü bir ilişkisi bulunmadı; yazarların sonucu net: EPV, tahmin modeli geliştirme çalışmaları için uygun bir ölçüt değil. Bunun yerine modelin dış performansının üç parametreyle daha iyi kestirilebildiği gösterildi: yordayıcı sayısı, toplam örneklem ve olay oranı (van Smeden ve ark., Stat Methods Med Res 2019; PMID: 29966490).
Sık karıştırılan iki kavram: değişken sayısı ve parametre sayısı
Modelde "8 değişken" olması 8 parametre anlamına gelmez. Dört düzeyli bir kategorik değişken üç parametre, bir spline terimi birkaç parametre, bir etkileşim terimi ek parametreler getiriyor. Hesaba giren sayı değişken sayısı değil, tahmin edilen katsayı sayısı. Aday yordayıcılar arasından seçim yapılacaksa, elenenler de bu sayıya dâhil: model kurulurken bakılan her terim örneklem gereksinimini artırıyor.
Güncel yaklaşım tek bir kural yerine dört ölçütü aynı anda sağlayan en küçük örneklemi arıyor:
- Modelin aşırı uyumunu sınırlamak (küçük bir küçültme faktörü)
- Belirli bir mutlak tahmin hatasını aşmamak
- Sonlanım oranını yeterli kesinlikle tahmin etmek
- Ortalama tahmin hatasını sınırda tutmak Bu hesap için gereken girdiler yordayıcı sayısı, beklenen olay oranı ve modelden beklenen açıklayıcılık düzeyi (Riley ve ark., BMJ 2020;368:m441; PMID: 32188600).
Dış doğrulama çalışmasının örneklemi ise ayrı bir hesap. Bu alandaki başparmak kurallarına (örneğin "en az 100 olay") güvenmek yerine, hesabın modele ve uygulama ortamına göre yapılması öneriliyor (Riley ve ark., BMJ 2024;384:e074821; PMID: 38253388). Model geliştirme ile doğrulamanın nasıl ayrıldığını klinik tahmin modeli ve TRIPOD+AI yazımızda, yerel doğrulamanın pratiğini risk skoru yerel validasyon yazısında ele aldık.
2. Tanı doğruluğu: tek örneklem değil, iki payda
Duyarlılık hasta olanlar içinde hesaplanır, özgüllük hasta olmayanlar içinde. Yani bir tanı doğruluğu çalışmasının iki ayrı örneklem gereksinimi vardır ve toplam sayıyı bu ikisi birlikte belirler.
| Ölçüt | Payda | Örneklemi belirleyen |
|---|---|---|
| Duyarlılık | Hastalığı olanlar | Beklenen duyarlılık ve kabul edilen kesinlik |
| Özgüllük | Hastalığı olmayanlar | Beklenen özgüllük ve kabul edilen kesinlik |
| Toplam | Tüm katılımcılar | İki gereksinimden büyüğü + hastalık prevalansı |
Kritik nokta prevalans. Hastalığı olanlar için 60 kişiye ihtiyacınız varsa ve hedef popülasyonda prevalans %10 ise, ardışık hasta alımıyla toplam 600 kişi taramanız gerekiyor. Prevalans %5'e düşerse aynı sayı 1.200'e çıkıyor. Klasik yaklaşım tam olarak bunu yapıyor: örneklem, klinik olarak kabul edilebilir kesinlik, beklenen duyarlılık–özgüllük değerleri ve tahmini prevalanstan birlikte hesaplanıyor (Buderer, Acad Emerg Med 1996; PMID: 8870764).
Vaka-kontrol tasarımı kolaylık değil, kısıt
Hasta ve sağlıklı grupları ayrı ayrı toplayarak (örneğin 100 hasta + 100 sağlıklı) payda sorunu ortadan kalkmaz; yalnızca yer değiştirir. Bu tasarımda duyarlılık ve özgüllük tahmin edilebilir, ancak pozitif ve negatif kestirim değerleri çalışma popülasyonunun yapay prevalansını yansıtacağı için doğrudan kullanılamaz. Kestirim değerleri gerçek prevalans üzerinden yeniden hesaplanır; bunun için Fagan nomogramı ve olabilirlik oranları yaklaşımı kullanılır.
AUC üzerinden hesap yapılacaksa girdi değişiyor: beklenen AUC, kabul edilen kesinlik ve hasta/sağlıklı oranı. ROC eğrisi ve cut-off seçimini ROC analizi yazımızda ele aldık; hesaplanan performans ölçütlerinin güven aralıkları için tanısal doğruluk hesaplayıcısı kullanılabilir.
3. Kümelenmiş tasarım: hesapladığınız sayı zaten yetersiz
Katılımcılar merkezlere, hekimlere, kliniklere veya aynı hastanın tekrarlı ölçümlerine gruplanmışsa gözlemler bağımsız değil. Aynı merkezdeki hastalar birbirine, farklı merkezlerdeki hastalardan daha çok benziyor. Standart formül bağımsızlık varsayar; bu varsayım bozulduğunda hesaplanan örneklem gerçek gereksinimin altında kalır.
Düzeltme tasarım etkisi (design effect) ile yapılıyor:
DEFF = 1 + (m − 1) × ICC
Burada m küme başına ortalama gözlem sayısı, ICC küme içi korelasyon katsayısı. Gereken örneklem, bağımsız tasarım için hesaplanan sayının DEFF ile çarpımı (Coupland ve DiGuiseppi, Inj Prev 2010; PMID: 20363822).
Şemadaki sayılar, bu konudaki en yaygın yanılgıyı gösteriyor: ICC = 0,05 "ihmal edilebilir" görünüyor, ancak küme başına 50 gözlemde gereken örneklemi üç katından fazlasına çıkarıyor. Çok merkezli çalışmalarda merkez sayısı ile merkez başına hasta sayısı arasındaki denge de burada belirleniyor — az sayıda büyük merkez, çok sayıda küçük merkeze göre daha fazla toplam örneklem gerektiriyor.
ICC nereden gelir? Üç kaynak var: aynı alandaki yayımlanmış çalışmalar, kendi kurumunuzun pilot verisi, ya da hiçbiri yoksa muhafazakâr bir varsayım ve buna dayalı duyarlılık analizi. Protokolde hangisinin kullanıldığı yazılmalı.
Tasarım etkisi yalnız küme randomize çalışmalar için değil. Aynı hastadan birden çok lezyon, iki göz, tekrarlı yatış veya seri ölçüm alan tasarımlar da kümelenmiş. Veri setinin bu yapıya göre kurulmasını analiz birimi ve veri sözlüğü yazımızda ele aldık.
Protokole ne yazılır?
Üç tasarım için asgari raporlama
Tahmin modeli
Tahmin edilecek parametre sayısı (kategorik düzeyler ve etkileşimler dâhil), beklenen olay oranı, modelden beklenen açıklayıcılık düzeyi, hangi ölçütlerin sağlandığı ve hesabın hangi yöntem/yazılımla yapıldığı.
Tanı doğruluğu
Beklenen duyarlılık ve özgüllük değerleri, her biri için kabul edilen kesinlik (güven aralığı genişliği), hedef popülasyondaki tahmini prevalans, iki paydanın ayrı ayrı gereksinimi ve toplam tarama sayısı.
Kümelenmiş tasarım
Küme tanımı, beklenen küme sayısı ve küme başına ortalama gözlem, varsayılan ICC ve kaynağı, hesaplanan tasarım etkisi ve düzeltilmiş toplam örneklem.
Ortak
Beklenen kayıp/dışlanma oranı ve düzeltmesi; varsayımlar yanlış çıkarsa ne yapılacağı (ara analiz, örneklem yeniden değerlendirmesi) ve bunun önceden planlandığı.
Bu üç tasarımın hiçbirinde etik kurula "G*Power ile hesaplandı" cümlesi yeterli olmuyor; G*Power bu hesapları yapmıyor. Hesabın hangi yöntemle ve hangi girdilerle yapıldığı açıkça yazılmalı.
Önce tasarım, sonra formül
Örneklem hesabı bir formül değil, tasarımın kendisiyle ilgili bir karar. "Kaç hasta gerekir?" sorusunun cevabı, önce "bu çalışma neyi tahmin etmeye çalışıyor?" sorusunun cevabına bağlı: bir fark mı, bir model mi, bir performans ölçütü mü? Yanlış şemadan çıkan doğru hesaplanmış sayı, yine de yanlış sayı.
İki grup karşılaştırmasının dışına çıkan tasarımlarda örneklem ve güç hesabını güç analizi kapsamında yürütüyor, hesabın gerekçesini etik kurul ve dergi için raporlanabilir biçimde belgeliyoruz. Standart iki grup hesabı için örneklem hesaplayıcısını doğrudan kullanabilir, kendi tasarımınız için başvuru formu üzerinden yazabilirsiniz.
Kullanılan kaynaklar
- van Smeden M, Moons KG, de Groot JA, ve ark. Sample size for binary logistic prediction models: Beyond events per variable criteria. Stat Methods Med Res. 2019;28(8):2455-2474. PMID 29966490 · DOI
- Riley RD, Ensor J, Snell KIE, ve ark. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. PMID 32188600 · DOI
- Riley RD, Snell KIE, Archer L, ve ark. Evaluation of clinical prediction models (part 3): calculating the sample size required for an external validation study. BMJ. 2024;384:e074821. PMID 38253388 · DOI
- Buderer NM. Statistical methodology: I. Incorporating the prevalence of disease into the sample size calculation for sensitivity and specificity. Acad Emerg Med. 1996;3(9):895-900. PMID 8870764 · DOI
- Coupland C, DiGuiseppi C. The design and use of cluster randomised controlled trials in evaluating injury prevention interventions: part 2. Design effect, sample size calculations and methods for analysis. Inj Prev. 2010;16(2):132-6. PMID 20363822 · DOI