Örneklem büyüklüğü titizlikle hesaplanır, etik kurul onayı alınır, veri toplama başlar. Ama prospektif takipte katılımcıların bir bölümü kontrole gelmez, çalışmadan çekilir, formları yarım kalır. Elde kalan kullanılabilir örneklem küçüldükçe kâğıt üzerinde 0,80 olan güç pratikte hedefin altına iner.
Buradaki soru kaybın olup olmayacağı değil, çünkü her prospektif çalışmada bir miktar kayıp oluyor. Asıl mesele üç noktada toplanıyor: kayıp gücü ne kadar eritiyor, kaybın nedeni sonuçları çarpıtıyor mu ve bu tablo hangi analiz stratejisini gerektiriyor. Kaybı baştan hesaba katmanın pratik yolları için kayıp oranını örneklem planına dahil etme yazımıza bakabilirsiniz; burada kaybın örnekleme ve çıkarıma etkisine odaklanıyoruz.
Kaybın nedeni neden bu kadar belirleyici?
Kayıp klinik araştırmada tek biçimde ortaya çıkmıyor: hastanın takip vizitine gelmemesi, kendi isteğiyle çekilmesi, protokol ihlali nedeniyle çıkarılması, formların eksik doldurulması ya da ölüm. Ama analiz açısından kaybın miktarı kadar nedeni de önemli, çünkü neden hangi yöntemin geçerli sonuç üreteceğini belirliyor.
Rubin'in (1976) tanımladığı üç mekanizma bu ayrımın temeli:
MCAR (tamamen rastgele kayıp): Kaybın hiçbir değişkenle ilişkisi yok. Laboratuvar numunesinin taşımada bozulması, rastgele bir veri giriş hatası gibi. Uygulamada çoğu zaman gerçekçi olmayan bir varsayım; sağlandığında yalnızca örneklem küçülüyor, yanlılık oluşmuyor.
MAR (koşullu rastgele kayıp): Kayıp, gözlenen diğer değişkenlerle açıklanabiliyor. Yaşlı hastaların kontrol vizitlerini daha sık kaçırması, düşük eğitim düzeyindekilerin uzun anketleri yarım bırakması gibi. Çoklu atama (imputasyon) yöntemleri, kaybı açıklayan değişkenler atama modeline alındığında MAR altında geçerli sonuçlar üretiyor.
MNAR (rastgele olmayan kayıp): En sorunlu mekanizma. Kayıp doğrudan kayıp olan verinin kendisiyle ilişkili; örneğin son vizitten sonra durumu kötüleşen ve bu yüzden kontrole gelmeyen hastalar. Standart yöntemler yanlı sonuç veriyor ve duyarlılık analizi zorunlu hâle geliyor. Tedaviyi bırakmak ise tek başına eksik veri değil, bir ara olay (ICH E9(R1)); bırakan hastanın sonlanım verisi toplanmaya devam edebiliyor.
Uyarı
Kayıp mekanizmasını kesin belirlemek istatistiksel olarak mümkün değil, çünkü MNAR tanımı gereği gözlenemeyen veriye dayanıyor. Bu yüzden protokolde her kayıp nedeninin sistematik kaydı kritik. Neden kaydı tutulmadan yapılan "kayıp tamamen rastgeledir" varsayımını hakemler sorgulayabilir.
Kayıp gücü ne kadar eritiyor?
İki grup karşılaştırması için α = 0,05, güç = 0,80 ve Cohen's d = 0,50 ile grup başına 64, toplam 128 katılımcı planlanmış olsun. Kayıp arttıkça kalan güç aşağıdaki grafikteki gibi düşüyor.
%20 kayıpta güç 0,80'den yaklaşık 0,71'e iniyor; gerçek bir farkı tespit edememe olasılığı %20'den yaklaşık %29'a çıkıyor. %40 kayıpta güç ~0,59'a düşüyor ve gerçek bir farkı kaçırma olasılığı %41'e çıkıyor.
Dahası, sorun yalnızca güç kaybıyla sınırlı değil. Kayıp MCAR değilse parametre tahminlerinde yanlılık da oluşuyor. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar sistematik olarak çekiliyorsa kalan örneklem popülasyonu temsil etmiyor ve sonuçlar olduğundan daha olumlu görünüyor. Yani yüksek kayıp hem çalışmayı zayıflatıyor hem de bulguları gerçekte olduğundan farklı gösterebiliyor.
Kaybı örneklem hesabına nasıl katarsınız?
Kaybı hesaba katmanın en basit yolu, başlangıçta daha fazla katılımcı almak:
n_düzeltilmiş = n_hesaplanan / (1 − kayıp oranı)
Örneğin güç analizi 240 katılımcı verdiyse ve beklenen kayıp %28 ise 240 / 0,72 ≈ 334 katılımcı gerekiyor. Formülün ayrıntılı senaryolarını, beklenen kayıp oranının nereden tahmin edileceğini ve kaybı azaltma stratejilerini kayıp oranını örneklem planına dahil etme yazımızda ele aldık. Burada önemli olan, formülün analiz anına kadar birikecek toplam kaybı hesaba katması, kaybın zamana nasıl dağıldığını ise dikkate almamasıdır.
Akademik Not
Uzun süreli takip çalışmalarında kayıp her dönemde aynı hızda ilerlemeyebilir. Analiz yalnız son ölçümü tamamlayanlara dayanıyorsa bu, n / (1 − d) hesabını değiştirmez; tekrarlı ölçüm ya da olaya kadar geçen süre analizlerinde ise formül kaba kalır. Sağkalım (log-rank) tasarımlarında Lakatos'un (1988) zamanla değişen kaybı modelleyen yöntemi, diğer karmaşık tasarımlarda ise simülasyon tabanlı yaklaşımlar daha gerçekçi tahminler sunar.
Planlanan örneklemin gerçekleşmemesi yalnız kayıptan kaynaklanmaz. Sully ve arkadaşları (2013), Birleşik Krallık'ta iki kamu fonunun desteklediği 73 çok merkezli randomize kontrollü çalışmayı inceledi; bu çalışmaların yalnızca %55'i özgün hedef sayısına ulaşabildi. Yazarlar bu yüzden mümkün olduğunda %90 güçle planlama yapılmasını öneriyor. Bu çalışma takip kaybını değil katılımcı alımını inceliyor; alımda bile hedefe ulaşamamak bu kadar yaygınken takip kaybı, planlanan ile analiz edilen örneklem arasındaki açığı daha da büyütüyor.
ITT mi, Per-Protokol mü?
Kayıp oranı yalnızca örneklem büyüklüğünü değil, analiz stratejisi seçimini de doğrudan etkiliyor. Aynı randomize kohort, iki farklı analizle farklı soruya yanıt veriyor:
ITT (tedavi amaçlı, intention-to-treat): Randomize edilen herkes, çalışmadan çıksa bile başlangıçta atandığı grupta değerlendiriliyor. Randomizasyonu koruyor, gerçek dünya etkinliğini yansıtıyor. Ama kayıp katılımcıların verisi bir şekilde ele alınmalı (çoklu atama, model temelli yaklaşımlar) ve kayıp arttıkça bu ele alışın sonuca etkisi büyüyor.
Per-Protokol: Yalnızca protokolü eksiksiz tamamlayanlar değerlendiriliyor. Biyolojik etkinliği yansıtıyor ama randomizasyonu bozabiliyor; kayıp yüksekse ciddi seçim yanlılığı doğuruyor.
ICH E9, üstünlük çalışmalarında birincil analizin ITT ilkesine dayanan tam analiz setiyle yapılmasını, Per-Protokol analizin destekleyici olarak planlanmasını öneriyor; eşdeğerlik ve aşağı olmama (non-inferiority) çalışmalarında ise tam analiz seti genellikle tutucu değil, bu yüzden rolünü dikkatle tartmak gerekiyor. İki analizin tutarlı sonuç vermesi çalışmanın güvenilirliğini artırıyor, ayrışması da sonuçların kayıptan ya da protokol sapmalarından etkilendiğine dair bir uyarı işareti oluyor. 2019'da kabul edilen ICH E9(R1) eki, Per-Protokol analiz yerine hedeflenen niceliğe (estimand) uygun analizleri öne çıkarıyor. Katılımcıyı çalışmada tutma stratejilerinin kanıtı sınırlı; Cochrane derlemesinin 2021 güncellemesinde (Gillies ve ark., 2021) hiçbir strateji yüksek kesinlikli kanıta dayanmıyor. Hatırlatma ya da ön bildirimle birlikte verilen parasal ödülün katılımcıyı tutmayı artırdığına dair orta kesinlikte kanıt var; ancak derlemedeki çalışmaların çoğu posta anketlerinin geri dönüşünü inceliyor ve katılımcının takip vizitine dönmesini artırmaya yönelik değerlendirme az. Her çıkan katılımcının nedenini kaydetmek de gerekir; CONSORT, randomizasyondan sonraki kayıpların gerekçeleriyle birlikte raporlanmasını ister.
Türkiye bağlamında kayıp neden farklılaşıyor?
Türkiye'de iç göç, özellikle uzun süreli takip çalışmalarında adres ve iletişim bilgilerinin değişmesine yol açabiliyor; büyükşehirlerde sık taşınma, taşra illerinde ulaşım güçlüğü kaybı artırabilir. Retrospektif çalışmaların yaygınlığı ayrı bir zorluk; hastane arşiv sistemlerindeki dijitalleşme düzeyi kurumdan kuruma değişiyor ve kâğıt kayıtlarda eksik veri elektronik kayıtlara göre daha sık görülebiliyor.
Etik kurullar kayıp oranı tahminini ve düzeltilmiş örneklem büyüklüğünü protokolde görmek isteyebiliyor. TÜBİTAK ARDEB başvurularında da kayıp oranıyla uyumlu bir bütçe gerekçesi yöntem ve bütçe bölümlerini birbirine bağlıyor; değerlendirme formu da yöntemin açıklanışını ve bütçenin uygunluğunu ayrı başlıklarda soruyor. Sağkalım analizlerinde zaman bağımlı kayıp ya da küme randomize çalışmalarda çok düzeyli kayıp gibi karmaşık tasarımlarda erken aşamada uzman desteği almak riskleri azaltıyor. Model İstatistik CRO ekibi olarak hem güç analizi hem de klinik araştırma tasarımı süreçlerinde araştırmacıyla birlikte yürüyoruz.
Not: Grup başına 64 değeri t testine, kayıptan sonraki güç değerleri iki yönlü test için normal yaklaşıma dayanıyor ve tasarıma göre az miktarda değişebilir; kayıp aralıkları yol gösterici niteliktedir. Kesin planlama G*Power veya R gibi araçlarla, çalışmanın kendi tasarımı üzerinden yapılır.
Kullanılan kaynaklar
- Rubin DB. Inference and missing data. Biometrika. 1976;63(3):581-592. · DOI
- Sully BGO, Julious SA, Nicholl J. A reinvestigation of recruitment to randomised, controlled, multicentre trials: a review of trials funded by two UK funding agencies. Trials. 2013;14:166. PMID 23758961 · DOI
- Brueton VC, Tierney JF, Stenning S, ve ark. Strategies to improve retention in randomised trials. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;(12):MR000032. · DOI
- Lakatos E. Sample sizes based on the log-rank statistic in complex clinical trials. Biometrics. 1988;44(1):229-241. · DOI
- ICH E9 Expert Working Group. Statistical Principles for Clinical Trials (ICH E9). 1998.
- ICH. E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 2019.
- Gillies K, Kearney A, Keenan C, ve ark. Strategies to improve retention in randomised trials. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;3:MR000032. PMID 33675536
- van Buuren S. Flexible Imputation of Missing Data. 2. baskı. CRC Press; 2018.
- Sterne JAC, White IR, Carlin JB, ve ark. Multiple imputation for missing data in epidemiological and clinical research: potential and pitfalls. BMJ. 2009;338:b2393.
- Hopewell S, Chan AW, Collins GS, ve ark. CONSORT 2025 statement: updated guideline for reporting randomised trials. PLOS Medicine. 2025;22(4):e1004587.