Sistematik Derleme ve Meta-Analiz Protokolü: PRISMA-P ve PROSPERO ile Sağlam Başlangıç

Meta-analiz, seçilmiş birkaç makalenin ortalamasını almak değil. Sistematik bir derlemenin içindeki istatistiksel sentez adımı. Bu sıralama önemli, çünkü çalışma seçimi veya sonlanım tanımı hatalıysa, kullanılan model ne kadar gelişmiş olursa olsun sonuç güvenilir olmuyor.

Bu yüzden işe "hangi programı kullanalım?" sorusuyla değil, karar verilebilir bir araştırma sorusuyla başlamak gerekiyor. Sağlam bir derlemede hangi sonuçların birleştirileceğine makaleler bulunduktan sonra karar verilmez.

PICO bir arama cümlesi değil, karar çerçevesi

Müdahale sorularında PICO dört bileşeni açıklıyor: popülasyon ve klinik bağlam, müdahale veya maruziyet, karşılaştırıcı, sonlanımlar. Tanı doğruluğu, prognoz, prevalans veya nitel araştırma için farklı çerçeveler gerekebilir.

Önemli olan, sorunun uygunluk kararlarına, veri çıkarmaya ve sentez adımlarına çevrilebilmesi. "Diyabette tele-tıp etkili midir?" bu testi geçmiyor, çünkü yaş grubu, bakım ortamı, müdahalenin bileşenleri, karşılaştırıcı, izlem süresi ve ölçülecek sonuçlar netleşmeden çalışmaların aynı soruya cevap verip vermediği bilinemez. Araştırma sorusunu daraltma yöntemlerini PICO araştırma sorusu yazımızda ayrıntılandırdık.

Protokol hangi kararları önceden sabitler?

Protokol değiştirilemez bir belge değil. Yeni ve gerekçeli bir ihtiyaç doğabilir. Şart, değişikliğin kayda geçmesi ve hangi aşamada yapıldığının (arama bittikten sonra mı, ilk sonuçlar alındıktan sonra mı) açıkça yazılmasıdır.

Protokolün raporlanması için ayrı bir rehber var. PRISMA-P (2015), bir sistematik derleme protokolünde bulunması gereken 17 maddeyi sıralıyor. PRISMA 2020 ise tamamlanmış derlemenin raporu içindir. İkisi de raporlama rehberidir; yöntemin uygunluğunu ya da yayın kabulünü tek başına güvence altına almaz.

PROSPERO kaydı ne sağlar, ne sağlamaz?

PROSPERO, insanda doğrudan sağlıkla ilgili sonlanımları olan sistematik derlemeler için uluslararası ileriye dönük kayıt sistemi. Kayıt ücretsiz ve devam eden derlemelerin görünürlüğünü artırmayı amaçlıyor. Veri çıkarma başlamış derlemelerin kaydı kabul edilmiyor; bu nedenle kayıt en geç veri çıkarma başlamadan yapılmalı. İyi uygulama, kaydı eleme başlamadan tamamlamaktır.

Kayıt numarası, yöntem kalitesinin yerine geçmez. Hatalı kurgulanmış bir protokol, kayıtlı olduğu için doğru hâle gelmez.

Arama stratejisi tekrar edilebilir olmalı

Yalnız PubMed taramak çoğu klinik soru için yetersiz kalır. Veri tabanı seçimi konuya göre yapılmalı: MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science veya CINAHL gerekebilir. Klinik araştırma kayıtları, tezler ve düzenleyici kaynaklar yayımlanmamış sonuçlara ulaşmaya yardımcı olur.

İyi bir arama stratejisi, kontrollü konu başlıkları ile serbest metin terimlerini birlikte kullanır; eş anlamlıları, yazım varyantlarını ve kısaltmaları kapsar. Araştırma ekibi tarih ve dil filtrelerini gerekçelendirir, stratejiyi her veri tabanının söz dizimine uyarlar. Tam dizgiyi, platform adını ve arama tarihini saklar; yayına yakın bir tarihte aramayı günceller.

Eleme ve veri çıkarma neden çift yapılır?

Tek araştırmacının binlerce kaydı elemesi hem kayıtları gözden kaçırma hem de öznel karar verme riskini artırır. Yaygın iyi uygulama, en az iki kişinin kayıtları bağımsız elemesi ve uyuşmazlıkları önceden belirlenmiş bir yöntemle çözmesi. Pilot eleme turu, ölçütlerin iki kişi tarafından aynı anlaşılıp anlaşılmadığını gösterir.

Tam metin aşamasında dışlanan her çalışmanın gerekçesi kayıtta durmalı. "Uygun değil" yerine başka bir değerlendiricinin de aynı biçimde uygulayabileceği bir neden yazılmalı: yanlış popülasyon, yanlış tasarım ya da uygun sonlanımın olmaması.

Veri çıkarma formu da ön denemeden geçirilmeli. Aynı çalışmanın birden fazla yayını varsa katılımcıların iki kez sayılmaması için yayın ailesi oluşturulmalı; grafiklerden okunan veya yazardan istenen veriler ayrıca işaretlenmeli.

Yanlılık riski ile raporlama kalitesi: iki ayrı ölçüm

Bir makalenin CONSORT maddelerini eksiksiz raporlaması, çalışmanın yanlılık riskinin düşük olduğu anlamına gelmez. İyi raporlanmış bir çalışma kötü tasarlanmış olabilir; kötü raporlanmış bir çalışma iyi yürütülmüş olabilir.

Yanlılık riski, araştırma sorusuna ve tasarıma uygun araçla değerlendirilir: randomize çalışmalar için RoB 2, randomize olmayan müdahale çalışmaları için ROBINS-I gibi. Toplam bir "kalite puanı" üretip çalışmaları keyfî bir eşikle iyi/kötü diye ayırmak, alanlar arasındaki önemli farklılıkları gizler. Alan bazlı değerlendirme ve gerekçeler sunulmalı; sonuçlar duyarlılık analizine ve kanıt yorumuna bağlanmalı.

Etki ölçüsü klinik soruya göre seçilir

İkili sonuçlarda risk oranı, odds oranı ve risk farkı aynı şeyi anlatmıyor. Sürekli sonuçlarda aynı ölçek kullanılıyorsa ortalama fark; farklı ölçekler aynı yapıyı ölçüyorsa standardize ortalama fark düşünülebilir. Olaya kadar geçen süreyi ölçen sonlanımlarda hazard oranının varsayımları önem kazanıyor.

Etki yönünün her çalışmada aynı kodlandığı kontrol edilmeli. Ölçeklerden birinde yüksek puan iyilik, diğerinde kötülük anlamına geliyorsa tek bir işaret hatası birleştirilmiş sonucu ters çevirebilir.

Sabit ya da rastgele etkiler modeli yalnız I² değerine bakılarak seçilmemeli. Çalışmaların gerçek etkilerinin değişmesi klinik olarak bekleniyorsa rastgele etkiler modeli uygundur; ancak az sayıda çalışma varsa çalışmalar arası varyans tahmini ve güven aralığı belirsiz kalır. Model seçimi protokolde gerekçelendirilmeli.

I² kaç çıktı, neden çıktı?

I², gözlenen değişkenliğin ne kadarının örnekleme hatası dışındaki farklılıkla uyumlu olduğunu özetliyor; klinik heterojenliğin nedenini söylemiyor. İncelenecek kaynaklar önceden belirlenebilir: popülasyonun hastalık şiddeti ve bakım ortamı, müdahale dozu ve süresi, karşılaştırıcı türü, sonlanım tanımı ve ölçüm zamanı, tasarım ve yanlılık riski. Birden çok tedavinin ortak bir ağda karşılaştırıldığı derlemelerde bu özelliklerin karşılaştırmalar arasında benzer dağılması, dolaylı karşılaştırmanın dayandığı geçişlilik varsayımının konusudur; bunu ağ meta-analizinde tedavi sıralamaları yazımızda ele aldık.

Meta-regresyon ve alt grup analizleri az sayıda çalışmayla güçsüz ve yanıltıcı olabiliyor. Burada da klasik hata geçerli; bir alt grupta anlamlı, diğerinde anlamsız sonuç bulunması alt grupların birbirinden farklı olduğunu kanıtlamıyor; fark doğrudan sınanmalı.

PRISMA 2020 neyi düzeltir, neyi düzeltmez?

PRISMA 2020; başlık, özet, giriş, yöntem, sonuçlar, tartışma ve diğer bilgiler bölümlerini kapsayan 27 maddelik bir raporlama rehberi. Akış diyagramı bulunan, dışlama nedenleri açıklanan ve tüm sentez kararları görünür olan bir rapor üretmeye yardımcı oluyor.

Ama PRISMA bir metodoloji kitabı değil; meta-analizin nasıl yapılacağını tek başına belirlemiyor. Kontrol listesini makale yazılırken ilk kez açmak da geç kalmak demek; maddelerin çoğu protokol, arama ve kayıt tutma aşamasında hazırlanıyor.

Geri çekilmiş çalışmaların sentezde nasıl ele alınacağı ayrı bir dikkat konusu; bunu retrakte çalışmalar ve meta-analiz yazımızda ele aldık.

Yayın öncesi kontrol listesi

• Soru ve uygunluk ölçütleri karar verilebilir mi?
• Benzer güncel derlemeler ve PROSPERO kayıtları tarandı mı?
• Protokol tarihli, erişilebilir ve PRISMA-P maddelerine göre raporlanmış mı?
• Arama, veri tabanına özgü ve mümkünse uzman görüşüyle mi kuruldu?
• Tam arama dizgileri, platform ve tarihlerle saklandı mı?
• Eleme ve veri çıkarma iki kişi tarafından birbirinden bağımsız yapıldı mı?
• Aynı çalışmanın birden fazla yayını birleştirildi mi?
• Tasarıma uygun yanlılık riski aracı kullanıldı mı?
• Etki ölçüsü ve yönü tüm çalışmalarda kontrol edildi mi?
• Heterojenlik kaynakları ve çokluk planı önceden yazıldı mı?
• Protokolden sapmalar tarih ve gerekçeyle açıklandı mı?
• PRISMA 2020 akış şeması ve kontrol listesi tamamlandı mı?

Güvenilirlik orman grafiğinden önce belirlenir

Meta-analizin güvenilirliği son orman grafiğinden çok önce belirleniyor. Net bir soru, kayıtlı protokol, tekrar edilebilir arama, bağımsız seçim, doğru veri çıkarma ve tasarıma uygun sentez yoksa birleştirilmiş sayı yalnızca yanıltıcı bir kesinlik üretiyor.

Protokolü yazmadan önce sorunun kendisini netleştirmek, sonraki aşamalarda genellikle önemli ölçüde zaman kazandırır. Derlemenin her aşamasının ayrı bir çıktısı ve sorumlusu var.

Tarama ve veri çıkarımı tamamlandığında meta-analiz aşamasında etki büyüklüklerini birleştirme, heterojenlik ve yayın yanlılığı analizlerini araştırmacıyla birlikte yürütüyoruz. Literatür araması ve çalışma eleme aşamaları bu desteğin kapsamında değil.

Kullanılan kaynaklar

• Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, ve ark. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. PMID 33782057 · DOI
• Moher D, Shamseer L, Clarke M, ve ark. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev. 2015;4:1. PMID 25554246 · DOI
• Rethlefsen ML, Kirtley S, Waffenschmidt S, ve ark. PRISMA-S: an extension to the PRISMA Statement for Reporting Literature Searches in Systematic Reviews. Syst Rev. 2021;10(1):39. PMID 33499930 · DOI
• PROSPERO. International prospective register of systematic reviews. Centre for Reviews and Dissemination, University of York.