Danışman hocanız dedi ki: "Şeker hastalarında yeni bir ilacın etkisini araştır." Siz de "Tamam hocam" dediniz. Altı ay boyunca veri topladınız, 180 hasta, onlarca değişken. Analiz aşamasına geldiniz. İstatistikçiye danıştınız. İlk soru: "Araştırma sorunuz ne?"
"Şeker hastalarında bu ilacın etkisi."
"Hangi şeker hastalarında? Tip 1 mi Tip 2 mi? Neyle karşılaştırdınız? Hangi etkiyi ölçtünüz?"
Sessizlik.
Bu sahneyi yılda en az yirmi kez yaşıyorum. Konu var, heves var, veri bile var. Ama test edilebilir bir araştırma sorusu yok. Altı aylık emeğin havaya uçması bir cümlenin eksikliğinden.
Konu ile araştırma sorusu arasındaki uçurum
"Tip 2 diyabette metformin kullanımı" bir konu.
"HbA1c düzeyi %7-10 olan, 40-65 yaş Tip 2 diyabet hastalarında metformin 2000mg/gün, gliklazid 60mg/gün ile karşılaştırıldığında 6. ayda HbA1c'yi daha fazla düşürür mü?" bir araştırma sorusu.
Birincisiyle tez yazılamıyor. İkincisiyle yazılıyor. Aradaki fark dört harflik bir kısaltmada gizli: PICO.
PICO bileşenleri
PICO, araştırma sorusunu dört parçaya ayırıyor. Her parça belirsizliği bir katman daha soyuyor.
P -- Population. Kimde? Sadece "diyabet hastaları" yetmiyor. Yaş, cinsiyet, hastalık evresi, komorbidite, dahil etme ve dışlama kriterleri. "40-65 yaş, HbA1c %7-10, kardiyovasküler hastalığı olmayan Tip 2 diyabet hastaları" -- bu bir popülasyon tanımı.
I -- Intervention. Ne yapacaksınız? "Metformin" yetmiyor. Metformin kaç miligram, günde kaç doz, ne kadar süre? "Metformin 2000mg/gün, 6 ay" -- bu bir müdahale tanımı.
C -- Comparison. Neyle karşılaştıracaksınız? Karşılaştırma olmadan etki ölçülemiyor. Plasebo mu, standart tedavi mi, farklı doz mu? "Gliklazid 60mg/gün" -- bu bir karşılaştırma.
O -- Outcome. Neyi ölçeceksiniz? "İyileşme" ölçülemiyor. "6. ayda HbA1c düzeyindeki mutlak değişim" ölçülüyor.
Bazı tasarımlarda beşinci bileşen ekleniyor: S -- Study design. Randomize mi, kohort mu, kesitsel mi?
Gerçek örneklerle iyi-kötü ayrımı
Kötü soru: "Hipertansiyon tedavisinde ACE inhibitörlerinin etkisi."
P belirsiz. Hangi hipertansiyon? Esansiyel mi, sekonder mi? Yaş aralığı ne? C yok. Neyle karşılaştırıyorsunuz? O belirsiz. Hangi etki -- kan basıncı düşüşü mü, mortalite mi, böbrek koruma mı? Bu soruyla ne etik kurula ne dergiye girilebiliyor.
Aynı konunun PICO hali: "18-65 yaş, yeni tanı esansiyel hipertansiyonlu hastalarda ramipril 10mg/gün, amlodipin 5mg/gün ile karşılaştırıldığında 12 haftada sistolik kan basıncını daha fazla düşürür mü?"
P: 18-65 yaş, yeni tanı esansiyel hipertansiyon. I: Ramipril 10mg/gün. C: Amlodipin 5mg/gün. O: 12. hafta sistolik kan basıncı değişimi.
Bu sorudan hipotez türetiliyor, güç analizi yapılıyor, örneklem hesaplanıyor.
Bir tane daha. Kötü soru: "Kronik böbrek hastalarında beslenme." Tam bir belirsizlik bulutu. Hangi evre? Ne tür beslenme? Ne ölçülecek?
PICO hali: "Evre 3-4 kronik böbrek hastalarında düşük protein diyeti (0.6g/kg/gün), normal protein diyetine (1.0g/kg/gün) kıyasla 6 ayda GFR düşüş hızını azaltır mı?"
Net. Ölçülebilir. Test edilebilir. Etik kurul formunu doldurmak 10 dakika sürüyor.
PICO'dan hipoteze geçiş
Araştırma sorusu hazırsa hipotez otomatik geliyor. Çünkü hipotez, araştırma sorusunun "iddia" formundaki ifadesi.
Araştırma sorusu: "Tip 2 diyabetli hastalarda metformin, gliklazide kıyasla HbA1c'yi daha fazla düşürür mü?"
H0 (null hipotez): Metformin ve gliklazid grupları arasında 6. ay HbA1c değişiminde fark yoktur.
H1 (alternatif hipotez): Metformin grubu, gliklazid grubuna kıyasla 6. ay HbA1c değişiminde anlamlı fark gösterir.
Dikkat edilmesi gereken nokta -- istatistiksel testler H0'ı test ediyor. H1 savunuluyor ama ispatlanmaya çalışılan şey H0'ın reddedilmesi.
Tek yönlü mü iki yönlü mü? "Metformin daha fazla düşürür" tek yönlü. "İkisi arasında fark vardır" iki yönlü. Çoğu durumda iki yönlü hipotez daha güvenli. Tek yönlü hipotez ters yöndeki farkı görmezden geliyor ve istatistik testi seçimini doğrudan etkiliyor. Tek yönlü tercih edildiyse, metodolojide bunu gerekçelendirmek gerekiyor.
Farklı çalışma tasarımlarında PICO nasıl değişir?
RCT tasarımında PICO birebir oturuyor. P dahil/dışlama kriterleri, I deney grubu, C kontrol grubu, O primer sonlanım.
Kohort çalışmalarında I ve C "maruziyet" oluyor. P takip edilecek grup, I maruz kalanlar (sigara içenler), C maruz kalmayanlar (içmeyenler), O sonlanım (akciğer kanseri insidansı).
Kesitsel çalışmalarda C bazen olmuyor. P çalışma popülasyonu, I incelenen değişken, O prevalans veya ilişki ölçüsü.
Vaka-kontrol çalışmalarında yapı tersine dönüyor. P hastalığı olan vakalar, C hastalığı olmayan kontroller, I geriye dönük maruziyet sorgulaması, O odds ratio.
PICO çerçevesi tasarıma göre esneklik gösteriyor ama temel mantık aynı: soruyu parçalara ayırıp her parçayı somutlaştırmak.
Beş tuzak -- PICO kurarken sık yapılan hatalar
Popülasyonu tanımlamadan "herkes" demek. "Kanser hastaları" bir popülasyon değil, bir evren. 18 yaşında meme kanseri hastasıyla 75 yaşında prostat kanseri hastasını aynı sepete koymak mümkün değil. Dahil etme/dışlama kriterlerini daraltmak bu yüzden önemli.
Müdahaleyi muğlak bırakmak. "Fizyoterapi uygulandı." Hangi fizyoterapi? Elektrik stimülasyonu mu, manuel terapi mi, egzersiz mi? Haftada kaç seans, kaç dakika, toplam kaç hafta? Hakem bunu sorduğunda cevabın hazır olması şart.
Karşılaştırma grubu koymamak. "Bu ilacı verip ne olduğuna bakalım" bir araştırma sorusu değil, gözlem. Karşılaştırma olmadan etki büyüklüğü hesaplanamıyor, nedensellik iddia edilemiyor.
Ölçülemeyen outcome seçmek. "Hastalar kendini daha iyi hissedecek" -- bunu nasıl ölçeceksiniz? Validasyonu yapılmış bir ölçekle mi? Hangi ölçek? Hangi zaman diliminde? Primer sonlanımın sayısal ve standardize olması gerekiyor.
Hipotezi sonradan uydurmak. Veriyi topladıktan sonra "anlamlı çıkan ne varsa onu hipotez yapalım" demek HARKing. Tehlikeli. Hipotez veri toplama öncesinde yazılıyor, protokole kaydediliyor, etik kurul başvurusunda belirtiliyor.
Uyarı
PICO oturmadan güç analizi yapmamak gerekiyor. Çünkü güç analizi primer sonlanıma göre hesaplanıyor. Primer sonlanım belirsizse, örneklem büyüklüğü de belirsiz kalıyor. Önce PICO, sonra güç analizi, sonra veri toplama. Sıra değişmiyor.
PICO'yu etik kurul formuna yazmak
Etik kurul formlarında genellikle "Araştırma sorusu ve amacı" diye bir bölüm var. PICO hazırsa bu bölüm 10 dakikada doluyor:
"Bu çalışmanın amacı, 40-65 yaş arası HbA1c düzeyi %7-10 olan Tip 2 diyabet hastalarında (P) metformin 2000mg/gün tedavisinin (I), gliklazid 60mg/gün tedavisiyle (C) karşılaştırıldığında 6. aydaki HbA1c değişimi (O) üzerindeki etkisini değerlendirmektir."
Tek cümle. Etik kurul üyesi okuyor, anlıyor, soru sormuyor. Araştırma sorusu muğlak yazılmış protokoller ise formun her satırında belirsizlik yaratıyor. Etik kuruldan revizyon geliyor -- ve ret nedenlerinin en sık olanı da bu: "Araştırma sorusu yeterince açık değil."
PICO ile literatür taraması da kolaylaşıyor
PubMed'de "diabetes metformin" diye aratırsanız 10.000'den fazla makale çıkıyor. Okuyacak ömür yetmiyor.
PICO bileşenlerini AND operatörüyle birleştirdiğinizde: "Type 2 diabetes"[Mesh] AND "Metformin"[Mesh] AND "Sulfonylurea"[Mesh] AND "Glycated Hemoglobin A"[Mesh] AND "Randomized Controlled Trial"[ptyp] -- sonuç 80-150 makale arasına düşüyor. Hedef literatür bu.
PICO olmadan literatür taraması yapmak, karanlık odada kibrit çakmadan yürümek gibi. Bir yerlere çarpıyorsunuz ama orası aradığınız yer olmayabiliyor.
Araştırma sorusunu test etmek
Soruyu yazdıktan sonra üç soru sormak faydalı:
Bu soruya evet veya hayır diye cevap verilebiliyor mu? Verilmiyorsa, soru yeterince spesifik değil.
Bu soruyu cevaplamak için hangi verinin toplanması gerektiği belli mi? Değilse, O bileşeni eksik.
Bu sorunun cevabı klinik pratiği değiştirir mi? Değiştirmiyorsa, soruyu yeniden düşünmekte fayda var. "So what?" testini geçemeyen çalışmaların yayınlanması zor.
Bu üç soruya net cevap verebildiğiniz anda, örneklem büyüklüğü hesaplamaya geçebilirsiniz.