Bir cerrahi tekniğin 5 yıllık sonuçlarını araştırmak, çoğu zaman hastane kayıtlarının hâlihazırda mevcut olduğu bir durumdur; hastalar zaten ameliyat olmuştur. Böyle bir soruda seçim prospektif kohort ile retrospektif kohort arasındadır; ikisi de "kohort" başlığını taşır ama aralarında ciddi farklar vardır.
Maruziyetten sonuca: temel mantık
Kohort çalışması, belirli bir maruziyete sahip olan ve olmayan bireylerin zaman içinde takip edilerek sonuçlarının karşılaştırıldığı gözlemsel bir tasarım. Ayırt edici özelliği, maruziyetten sonuca doğru ilerleyen mantıksal zaman akışı.
Bu doğrusal akış, kohort çalışmalarının nedensellik çıkarımı açısından kesitsel ve vaka-kontrol çalışmalarından daha güçlü kanıt sunmasının temel nedeni. Randomize kontrollü çalışmaların hemen altında, gözlemsel çalışmalar arasında en üst sırada yer alıyor.
Prospektif ve retrospektif: iki farklı yol
Kohort Yaklaşımları
Prospektif Kohort
- •Bugünden ileriye doğru takip
- •Veri toplama araştırmacı kontrolünde
- •Veri kalitesi yüksek
- •Süre uzun, maliyet yüksek
- •Hatırlama yanlılığı minimal
Retrospektif Kohort
- •Geçmiş kayıtlardan tanımlama
- •Mevcut kayıtlara bağımlı
- •Veri kalitesi değişken
- •Hızlı ve düşük maliyetli
- •Bilgi yanlılığı riski daha yüksek
Prospektif kohort "altın standart" gözlemsel tasarım. Framingham Kalp Çalışması, Nurses' Health Study gibi çığır açan araştırmalar bu yaklaşımla yürütüldü. Veri kalitesi yüksek, temporal ilişki net, hatırlama yanlılığı minimal. Ama yıllarca takip süresi ve yüksek bütçe gerektiriyor.
Retrospektif kohort ise mevcut hastane kayıtları veya ulusal veri tabanları üzerinden çalışıyor. Mantıksal olarak maruziyet hâlâ sonuçtan önce geliyor; fark, verilerin çalışma başlamadan önce toplanmış olması. Yıllar sürecek bir takip, birkaç ayda tamamlanabiliyor. STROBE, "prospektif" ve "retrospektif" terimleri kullanılıyorsa verinin nasıl ve ne zaman toplandığının açıkça yazılmasını öneriyor.
| Durum | Uygun Yaklaşım | Gerekçe |
|---|---|---|
| Yeni biyobelirteç ile hastalık riski | Prospektif | Standardize ölçüm gerekli |
| Cerrahi tekniğin 5 yıllık sonuçları | Retrospektif | Kayıtlar zaten mevcut |
| Beslenme alışkanlıkları ve kronik hastalık | Prospektif | Diyet ölçümü standart araçlar gerektiriyor |
| Pandemi döneminde tedavi sonuçları | Retrospektif | Hızlı sonuç gereksinimi |
Maruziyet ve sonuç ölçümü
Maruziyet tanımının net, ölçülebilir ve tekrarlanabilir olması gerekiyor. "Sigara içicisi" yerine "günlük en az 10 sigara içen, en az 5 yıldır aktif içici" gibi operasyonel bir tanım tercih edilmeli.
Sonuç tanımı uluslararası standart kriterlere dayandırılmalı ve başlangıçta protokolde net olarak belirlenmeli.
Uyarı
Sonuç tanımını çalışma başladıktan sonra değiştirmek, veri gözetleme yanlılığına (data dredging) yol açıyor ve güvenilirliği ciddi biçimde zedeliyor. Ek sonuçlar incelenmek isteniyorsa bunları keşifsel (exploratory) analiz olarak etiketlemek gerekiyor.
Takip kaybı: en büyük tehdit
Takip kaybı, kohort çalışmalarının önemli bir zayıf noktasıdır; kritik olan, kaybın rastgele mi yoksa sistematik mi olduğudur. Aşağıdaki eşikler, randomize çalışmalar için önerilmiş "5 ve 20 kuralına" dayanan kaba yol göstericilerdir (Schulz ve Grimes, 2002; Heneghan ve ark., 2017); yaklaşım sütunu bir öneridir ve asıl belirleyici, kaybın sonuçla ilişkili olup olmadığıdır.
| Kayıp Oranı | Değerlendirme | Yaklaşım |
|---|---|---|
| <%5 | Düşük risk | Standart analiz yeterli |
| %5-20 | Orta risk | Duyarlılık analizi önerilir |
| >%20 | Yüksek risk | Kayıp analizi ve ağırlıklandırma düşünülmeli |
Nüfus tabanlı kohortlarda katılım teşvikleri, hatırlatma mektupları, telefon aramaları ve farklı yer ya da yöntem seçeneği sunan esnek takip, katılımcıyı tutmaya yardımcı olabiliyor; ancak bu yöntemlerin çoğu sistematik biçimde değerlendirilmemiş (Booker ve ark., 2011). Birden fazla iletişim bilgisi toplamak ve ulusal ölüm kayıtlarıyla eşleştirme yapmak da takibi kolaylaştırabiliyor. Kayıp oranının örneklem üzerindeki etkisi yazımız bu konuyu ayrıntılı ele alıyor.
Kayıp analizi (attrition analysis) yaparak kaybedilen katılımcıların özelliklerinin takipte kalanlardan farklı olup olmadığını değerlendirmek önerilir (STROBE madde 12(d)).
Göreli risk ve insidans
Kohort çalışmasının en güçlü yönlerinden biri doğrudan risk tahminleri yapılabilmesi. Vaka-kontrolden farklı olarak mutlak risk (insidans) doğrudan hesaplanabiliyor, göreli risk de doğrudan tahmin ediliyor.
Kümülatif insidans: Belirli sürede sonuç gelişen bireylerin oranı. Tüm katılımcılar aynı süre takip edildiyse uygun.
İnsidans hızı: Farklı takip sürelerini hesaba katmak için kişi-zaman analizi. 1000 kişi-yıl başına olay sayısı olarak raporlanıyor.
Göreli risk (RR): Maruz kalan gruptaki insidansın, maruz kalmayan gruptaki insidansa oranı. RR = 1,0 ilişki yok, RR > 1,0 risk artışı, RR < 1,0 koruyucu etki. Güven aralığının 1,0'ı içermemesi istatistiksel anlamlılığa işaret ediyor.
Karıştırıcı kontrolü
Randomizasyon olmadığı için maruz kalan ve kalmayan gruplar başlangıç özellikleri bakımından farklılık gösterebiliyor. Karıştırıcı kontrolü iç geçerlilik için kritik.
Tasarım aşamasında kısıtlama (belirli alt gruba sınırlama) ve eşleştirme (benzer bireyler seçme) uygulanabiliyor. Analiz aşamasında ise çok değişkenli regresyon (Cox regresyon, lojistik regresyon) veya eğilim skoru (propensity score) yöntemleri tercih ediliyor.
Akademik Not
Ölçülmemiş karıştırıcılar kohort çalışmalarının önemli bir sınırlılığı. VanderWeele ve Ding'in (2017) önerdiği E-value hesaplaması, gözlenen ilişkiyi ortadan kaldırabilecek ölçülmemiş bir karıştırıcının ne kadar güçlü olması gerektiğini (hem nokta tahmini hem de güven aralığının 1'e yakın sınırı için) tahmin ederek bu belirsizliği niceliksel olarak değerlendirmeye olanak tanıyor. Tartışma bölümünde E-value raporlamak çalışmanın şeffaflığını artırıyor.
STROBE ve raporlama
STROBE kontrol listesi (von Elm ve ark., 2007) kohort çalışmaları için kritik maddeleri belirliyor: çalışma ortamı ve takip dönemleri, katılımcı tanımlama kriterleri, değişken tanımları, karıştırıcı kontrol yöntemi, önerilen katılımcı akış diyagramı ile takip süresi ve olay sayıları (insidans hızları).
STROBE bir raporlama kılavuzu; yine de onu tasarım aşamasından itibaren göz önünde bulundurmak, raporda istenecek bilgilerin planlama aşamasında toplanmasını kolaylaştırıyor.
Türkiye bağlamı
TEKHARF çalışması Türkiye'nin en uzun süreli prospektif kohort çalışmalarından biri ve kardiyovasküler risk faktörlerinde temel referans. SGK veri tabanı, e-Nabız sistemi ve kanser kayıt sistemleri (registry) retrospektif kohort için değerli kaynaklar sunuyor.
Bu veri tabanlarına araştırma amaçlı erişim için Sağlık Bakanlığından ya da ilgili kurumdan izin almak gerekiyor; süre, kurumun başvuru sürecine bağlı. KVKK'da sağlık verisi özel nitelikli kişisel veri; araştırmada ya anonim hâle getirilmiş veri kullanılıyor (Kanun'un m.28/1-b istisnası) ya da m.6'daki işleme şartlarından biri (örneğin açık rıza) sağlanıyor.
Çok merkezde yürütülen ya da zamana bağlı maruziyet veya rekabet eden risk içeren kohort çalışmalarında erken aşamada metodolojik destek almak, tasarım kaynaklı sorunları azaltabilir. Model İstatistik CRO ekibi olarak hem klinik araştırma tasarımı hem de güç analizi süreçlerinde araştırmacının yanında duruyoruz.
Kullanılan kaynaklar
- von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370(9596):1453-1457. · DOI
- Schulz KF, Grimes DA. Sample size slippages in randomised trials: exclusions and the lost and wayward. Lancet. 2002;359(9308):781-785. · DOI
- VanderWeele TJ, Ding P. Sensitivity analysis in observational research: introducing the E-value. Annals of Internal Medicine. 2017;167(4):268-274. · DOI
- Heneghan C, Goldacre B, Mahtani KR. Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials. 2017;18:122.
- Booker CL, Harding S, Benzeval M. A systematic review of the effect of retention methods in population-based cohort studies. BMC Public Health. 2011;11:249.