Kayıp Oranını Örneklem Planına Nasıl Dahil Edersiniz?

Bir çalışma güç analizine göre "yeterli" sayıda katılımcıyla planlanır; ama prospektif takipte hastaların bir kısmı çekilir, kontrole gelmez, adres değiştirir ya da verisi eksik kalır. Elde kalan kullanılabilir örneklem küçüldükçe istatistiksel güç de planlanan hedefin altına düşer.

Bu kaybı (dropout, yani örneklem erimesini) baştan hesaba katmak, güç analizinin çoğu zaman atlanan ama belirleyici bir adımıdır. Aksi hâlde örneklem titizlikle hesaplanmış olsa bile takip sonunda çalışmanın istatistiksel gücü yetersiz kalabiliyor.

Kayıp payını doğrudan hesaba katıp düzeltilmiş örneklemi görmek için web sitemizdeki örneklem hesaplama aracını kullanabilirsiniz; girdiğiniz kayıp yüzdesine göre analiz için gereken ve başlangıçta alınması gereken sayıları ayrı ayrı gösteriyor.

Kayıp yalnızca çekilme mi?

Kayıp deyince akla ilk gelen, hastanın "artık istemiyorum" demesi. Ama kavram bundan çok daha geniştir. Takip vizitine gelmeme, protokol ihlali nedeniyle çıkarılma, adres değişikliği sonucu iletişimin kopması, veri toplama formlarının eksik doldurulması ve tedavi yan etkisi nedeniyle bırakma da bu kategoriye girer. Her birinin analiz üzerindeki etkisi farklıdır, ama ortak sonuç aynıdır; planlanan örneklem küçülür, istatistiksel güç düşer.

Kayıp mekanizması neden önemli?

Hastalar neden takipten düştü? Bu sorunun yanıtı analiz stratejisini doğrudan belirliyor.

Bir laboratuvar numunesinin yanlışlıkla dökülmesi tamamen rastgele kayıp (MCAR); kayıp hiçbir değişkenle ilişkili değil, yalnızca örneklem küçülüyor ve gerçek hayatta çok nadir. Yaşlı hastaların daha fazla vizit kaçırması koşullu rastgele kayıp (MAR); kayıp gözlenen değişkenlerle açıklanabiliyor ve çoklu atama (imputasyon) gibi yöntemlerle yanlılık kontrol edilebiliyor. Tedaviye yanıt vermeyen hastaların çekilmesi ise rastgele olmayan kayıp (MNAR); en sorunlu durum budur, çünkü kaybın ortaya çıkması gözlenemeyen değerin kendisiyle doğrudan ilişkilidir. Bu durumda standart yöntemler yanlı sonuç verebilir ve duyarlılık analizi zorunlu hâle gelir.

Kayıp güce ne kadar zarar veriyor?

Somut bir senaryo düşünelim. İki grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada α = 0,05, güç = 0,80 ve Cohen's d = 0,50 için grup başına 64, toplam 128 hasta gerekir. Kayıp arttıkça kalan güç düşüyor: %15 kayıpta güç yaklaşık 0,73'e, %20 kayıpta ~0,71'e, %25 kayıpta ~0,69'a, %40 kayıpta ~0,59'a iniyor.

Dahası, kayıp MCAR değilse (yani sistematik bir örüntü varsa) yalnızca güç kaybı değil, sonuçlarda yanlılık da oluşabilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar sistematik olarak çekiliyorsa kalan örneklem popülasyonu temsil etmiyor ve sonuçlar olduğundan daha olumlu görünüyor.

Kayıp örneklem planına nasıl eklenir?

Kaybı hesaba katmanın en basit yolu, başlangıçta daha fazla hasta almak:

n_düzeltilmiş = n_hesaplanan / (1 − kayıp oranı)

Kesitsel bir çalışmada güç analizi n = 150 verdiyse ve beklenen kayıp %10 ise 150 / 0,90 ≈ 167 hasta gerekir. 6 aylık takipte toplam n = 160 ve beklenen kayıp %18 ise hedef 160 / 0,82 ≈ 196 hastadır (her grupta 98). 2 yıllık bir RKÇ'de toplam n = 240 ve beklenen kayıp %30 ise 240 / 0,70 ≈ 343 hasta gerekir; iki eşit kolda bu, grup başına 172 (toplam 344) hasta demektir.

Bu formül analiz anına kadar birikecek toplam kaybı hesaba katar, ama kaybın zamana nasıl dağıldığını dikkate almaz. Analiz yalnız son ölçümü tamamlayanlara dayanıyorsa zamanlama önemli değildir; tekrarlı ölçüm (karma model) ya da olaya kadar geçen süre analizlerinde ise kaybın zamanlaması gücü etkiler. Bu durumlarda simülasyon bazlı güç analizi, sağkalım (log-rank) tasarımlarında ise Lakatos yöntemi daha gerçekçi tahminler sunar.

Beklenen kayıp oranı nereden bilinir?

En güvenilir kaynak, benzer popülasyonda ve benzer tasarımla yapılmış çalışmaların kayıp oranları. Literatür taraması yaparken yöntem bölümlerinden çok CONSORT akış diyagramına bakmakta fayda var; gerçek rakamlar oradadır.

Kabaca bir çerçeve vermek gerekirse tek vizitli kesitsel çalışmalarda %3-10, kısa RKÇ'lerde (6 aydan kısa) %10-20, uzun RKÇ'lerde (6-24 ay) %15-30, kohort çalışmalarında %15-25, çevrim içi anketlerde %30-60, retrospektif dosya taramalarında %5-20 kayıp görülebilir. Bu oranlar genel rehber; kendi çalışmanız için en doğru tahmin pilot çalışma verilerinizden geliyor. Pilot çalışma yoksa, aynı hastanede aynı popülasyonla yapılmış önceki çalışmaların kayıp oranlarını sormak pratik bir yol.

Hasta alımı da benzer bir tampon ister. Sully ve arkadaşları (2013), Birleşik Krallık'ta iki kamu fonunun desteklediği 73 çok merkezli randomize kontrollü çalışmayı inceledi. Bu çalışmaların yalnızca %55'i özgün hedef sayısına ulaşabildi; ayrıca %45'i ek süre ya da ek bütçe aldı ve uzatma alanların hedefe ulaşma olasılığı daha yüksek değildi. Yazarlar bu yüzden mümkün olduğunda %90 güçle planlama yapılmasını öneriyor. Örneklemin planlanan sayıya ulaşamaması, ister alım yetersizliğinden ister kayıptan kaynaklansın, yaygın bir durumdur; bu yüzden baştan tampon bırakmak gerekir.

Kayıp nasıl azaltılır?

Tamamen önlemek mümkün değil ama sistematik önlemlerle azaltılabiliyor. Randevuları hastanın günlük düzenine uydurmak, akşam ve hafta sonu seçenekleri sunmak, evde ziyaret ya da telefonla takip katılımcının yükünü azaltan makul önlemlerdir. Kanıt tarafı ise daha sınırlıdır; Brueton ve arkadaşlarının Cochrane derlemesinde (2013) etkisi en net gösterilen strateji anket dönüşü için verilen parasal teşvikti, ek hatırlatmaların etkisi ise gösterilemedi.

Kayıt sırasında en az iki telefon numarası, e-posta ve bir alternatif iletişim kişisi almak, takipten düşen hastaya ulaşmanın en temel yolu. Takip süresini gereksiz uzatmamak ve vizit sayısını asgaride tutmak katılımcı motivasyonunu koruyor. İlaç çalışmalarında randomizasyon öncesi bir ön dönem (run-in period) uygulamak, uyumsuz hastaları erken tespit edip randomizasyon sonrası kaybı azaltıyor. Her çıkan hastanın nedenini sistematik olarak kaydetmek ise hem CONSORT akış diyagramı hem de mekanizma değerlendirmesi için zorunlu.

Türkiye'de hangi etkenler kaybı artırıyor?

Türkiye'deki klinik araştırmalarda kayıp bazı yapısal nedenlerle farklılaşabiliyor. İç göç oranının yüksekliği, özellikle büyükşehirlerde sık adres değişikliği ve taşra illerinde ulaşım güçlüğü kaybı artırabiliyor; uzun süreli takip çalışmalarında bu demografik gerçekliği hesaba katmak gerekiyor. Hastane arşiv sistemleri arasındaki farklar da retrospektif çalışmaları etkiliyor; kâğıt kayıt sisteminde eksik veri, elektronik sisteme göre daha yüksek olabiliyor.

Etik kurullar çoğu zaman kayıp düzeltmesi yapılmış bir örneklem büyüklüğü bekliyor; "ardışık hastalar alınacaktır" ifadesi genellikle yeterli görülmüyor. Etik kurul başvuru rehberi yazımızda bu gereksinimleri ele almıştık. Çok merkezli araştırma yönetiminde merkezler arası kayıp farkları da hesaba katılmalı; büyükşehirdeki üniversite hastanesi ile taşradaki devlet hastanesi arasında hasta takip kapasitesi ve veri altyapısı açısından ciddi farklar olabiliyor.

Planlamaya hangi adımlarla dahil edilir?

Kaybı araştırma planına doğru dâhil etmek için birkaç adım işe yarıyor: benzer çalışmalardan ve pilot verilerden kayıp oranı tahmini yapmak; n / (1 − kayıp) formülüyle düzeltilmiş örneklemi hesaplayıp hem etik kurul protokolünde hem makale yöntem bölümünde şeffaf sunmak; her çıkan hasta için nedeni kaydetmek; katılımcıları izlemde tutmaya yönelik stratejileri (hatırlatma, esnek vizit, çoklu iletişim) protokolde tanımlamak; randomize çalışmalarda birincil analizi ITT (tedavi amaçlı) olarak planlayıp Per-Protokol'ü duyarlılık analizi olarak sunmak; uzun süreli çalışmalarda kaybı belirli aralıklarla izleyip beklenenden yüksek çıkarsa katılımcı alımını artırmak. Eksik veri analizi yöntemleri yazımızda atama (imputasyon) stratejilerini ele almıştık.

Model İstatistik olarak güç analizi ve örneklem büyüklüğü hesaplama süreçlerinde kayıp düzeltmesini standart olarak dâhil ediyoruz. Karmaşık tasarımlarda (sağkalım analizinde zaman bağımlı kayıp, küme randomize çalışmalarda çok düzeyli kayıp) standart formüller yetersiz kalıyor ve simülasyon bazlı yaklaşımlar gerekiyor. Kaybı planlamak, onu kabul etmek değil; hesaba katarak daha güçlü bir çalışma tasarlamak anlamına geliyor.

Not: Buradaki güç değerleri iki yönlü test için normal yaklaşımıyla hesaplanmış tipik değerlerdir ve tasarıma göre az miktarda değişebilir; kayıp aralıkları da yol gösterici niteliktedir. Kesin planlama G*Power veya R gibi araçlarla, çalışmanın kendi tasarımı üzerinden yapılır.

Kullanılan kaynaklar

• Sully BGO, Julious SA, Nicholl J. A reinvestigation of recruitment to randomised, controlled, multicentre trials: a review of trials funded by two UK funding agencies. Trials. 2013;14:166. PMID 23758961 · DOI
• Brueton VC, Tierney JF, Stenning S, ve ark. Strategies to improve retention in randomised trials. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;(12):MR000032. PMID 24297482
• Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data. 3rd ed. Hoboken, NJ: Wiley; 2019.
• Lakatos E. Sample sizes based on the log-rank statistic in complex clinical trials. Biometrics. 1988;44(1):229-241. doi:10.2307/2531910