Nadir bir hastalıkla ilgilenen klinisyenlerin sık yaşadığı bir açmaz var. Beş yılda toplanan hasta sayısı 30'u bile bulmayabiliyor ve tez ya da yayın için bu sayının "yetersiz" olduğu söyleniyor. Oysa doğru soru, doğru tasarım ve doğru analizle küçük örneklemden de geçerli bilimsel çıktı üretilebiliyor.
Nadir hastalık araştırmasının amacı çoğu zaman kesin nedensellik değil; klinik tabloyu tanımlamak, hipotez üretmek ve gelecekteki büyük çalışmalara zemin hazırlamaktır. Bunların hiçbiri yüzlerce hasta gerektirmiyor. Küçük örneklemden geçerli sonuç çıkarmak, bu örneklemin kendine özgü istatistiksel davranışını tanımaya, uygun tasarımı seçmeye ve sonuçları doğru raporlamaya bağlı.
Nadir hastalık neyi ifade ediyor?
Avrupa Birliği'nin yetim ilaç mevzuatı 10.000 kişide en fazla 5 kişiyi, ABD mevzuatı ise ülkede 200.000'den az kişiyi etkileyen hastalıkları nadir sayıyor; Türkiye'nin 2023-2027 Nadir Hastalıklar Sağlık Strateji Belgesi ve Eylem Planı da sıklığı 2.000'de 1'den az olan hastalıkları nadir kabul ediyor. Dünya Sağlık Örgütü'nün 2025 kararına göre 7.000'den fazla nadir hastalık 300 milyondan fazla kişiyi etkiliyor ve bu hastalıkların %70'i çocuklukta başlıyor; Orphanet verisine göre yaklaşık %72'si genetik kökenli (Nguengang Wakap ve ark., 2020).
Klinik pratikte bu, tek merkezde yılda birkaç ile birkaç düzine arasında hasta ve tek başına yürütülmesi çok güç bir prospektif RKÇ anlamına geliyor. Klasik güç analizi "300 hasta gerekli" diyebiliyor, ama bu sayıyı 10 yılda bile toplamak mümkün olmuyor. Araştırmadan vazgeçmek yerine stratejiyi değiştirmek daha doğru bir yol.
Küçük örneklemle ne yapılabiliyor?
Küçük örneklemle kesin nedensellik çıkarımı zor, ama her çalışmanın hedefi kesin nedensellik değil. Nadir hastalık araştırmalarının farklı ve değerli hedefleri olabiliyor: hastalığın klinik özelliklerini sistematik olarak tanımlamak, büyük çalışmalar için hipotez üretmek, nadir bir tedavi yanıtını veya komplikasyonu raporlamak, bir tanı kriterinin ya da ölçeğin geçerliğini sınamak, meta-analize katkı sağlamak. Bu hedeflerin çoğu 300 hasta istemiyor; çok daha küçük örneklemler de kayda değer bilimsel çıktı üretebiliyor.
İstatistiksel davranışı neden farklı?
Küçük örneklem yalnızca "büyük örneklemin küçüğü" değil; en belirgin fark, güven aralıklarının genişliğinde ortaya çıkıyor.
Küçük ve büyük örneklemde güven aralığı
Dar güven aralığı, kesin tahmin (p < 0,001)
Geniş güven aralığı sıfırı kapsıyor, belirsizlik yüksek
Nokta tahmini neredeyse aynı (5,2 ve 5,1) ama güven aralığı küçük örneklemde çok daha geniş. Klasik hipotez testi yaklaşımında ikinci sonuç "anlamlı değil" diye reddediliyor; oysa parametre tahmini birinciyle neredeyse örtüşüyor. Bu yüzden nadir hastalık araştırmalarında p değeri odaklı bakıştan uzaklaşıp güven aralığı ve etki büyüklüğü odaklı raporlamaya geçmek çok daha bilgilendirici. Konuyu p değeri anlamsız çıktığında yazımızda ayrıntılı ele aldık.
Hangi çalışma tasarımı uygun?
Nadir hastalıkta tasarım seçimi, uygulama kolaylığı ile kanıt gücü arasındaki dengeye göre yapılıyor:
Vaka serisi (case series). En temel ama en değerli yaklaşımlardan biri; derginin makale türü tanımına göre birkaç vaka bile yayımlanabiliyor. Hızlı ve düşük maliyetli; etik kurul gereklilikleri ise kurumdan kuruma değişiyor. Kontrol grubu olmadığından nedensellik çıkarımı yapılamıyor, ama gelecek çalışmalara zemin hazırlıyor.
Tanımlayıcı kesitsel çalışma. Vaka serisinden farkı, daha yapılandırılmış veri toplama ve standartlaştırılmış ölçümler. "Türkiye'de X hastalığının klinik özellikleri: tek merkez deneyimi (n = 34)" türünden başlıklar bu tasarımın tipik örneği.
Vaka-kontrol tasarımı. Örneğin 18 nadir hastalık hastası (vaka) ve 72 sağlıklı kontrol. Kontrol grubu eklendiğinde ilişki çıkarımı ve odds oranı hesabı mümkün oluyor; ancak kontrol seçimi belirleyici, yanlış seçilmiş bir kontrol grubu yanlı sonuç üretiyor.
Çok merkezli iş birliği. Tek merkez 20 hasta görüyorsa, beş merkez bir araya geldiğinde 100 hasta oluyor. Bu, nadir hastalıklarda örneklemi büyütmenin en etkili yolu; Orphanet (nadir hastalık bilgi portalı) ve EURORDIS (hasta örgütleri birliği) gibi yapılar da araştırmacıyı hastalık bilgisine ve hasta ağlarına yönlendirebiliyor. Karşılaştırmalı sorularda ise EMA'nın küçük popülasyonlar kılavuzuna (2006) göre, kılavuzun yazıldığı dönemde onaya sunulan yetim ilaçların çoğu RKÇ'ye dayanıyordu; dış kontrol ancak istisnai durumlarda ve gerekçesiyle kabul görüyor.
Bayesçi yaklaşımlar. Küçük örneklemlerde değerli olabiliyor. Önsel bilgiyi (prior) yeni verilerle birleştirerek, önsel bilgi gerekçeli olduğu ölçüde küçük örneklemde de makul çıkarımlar sağlayabiliyor; EMA (2006) ve FDA'nın Ocak 2026 tarihli taslak kılavuzu, küçük popülasyonlarda Bayesçi yaklaşımlara önsel bilginin güçlü gerekçesi ve duyarlılık analizi sunulması koşuluyla yer veriyor.
Akademik Not
Bayesçi analizde önsel dağılım (prior) seçimi öznel bir karar ve sonuçları etkiliyor. Önsel dağılımın gerekçelendirilmesi ve duyarlılık analizinin (farklı önsel dağılımlarla sonuçların nasıl değiştiğinin) yapılması zorunlu. SPSS'te Bayesçi analiz sınırlı; bunun için R, Stan ya da JASP'e başvurmak gerekiyor.
Küçük örneklemde analiz stratejisi
Küçük örneklemde normallik varsayımı güvenilir biçimde sınanamadığı için dağılımdan bağımsız (non-parametrik) testler tercih edilebiliyor:
| Parametrik test | Non-parametrik alternatif |
|---|---|
| Bağımsız t-testi | Mann-Whitney U |
| Eşleşmiş t-testi | Wilcoxon işaretli sıralar |
| Tek yönlü ANOVA | Kruskal-Wallis |
| Pearson korelasyon | Spearman korelasyon |
2×2 tablolarda beklenen frekans 5'in altındaysa ki-kare yerine Fisher kesin testi daha uygun. Permütasyon testleri de dağılım varsayımı gerektirmiyor. Ancak çok küçük gruplarda kesin testlerin ulaşabileceği en küçük p değeri sınırlı (örneğin 3'e 3 kişilik bir Mann-Whitney karşılaştırmasında iki yönlü 0,10); analiz planını buna göre kurmak gerekiyor.
p değeriyle birlikte etki büyüklüğünü ve %95 güven aralığını raporlamak çok daha bilgilendirici. Grup başına 14 hastanın alındığı bir çalışmada şöyle bir raporlama işe yarıyor: "Ortalama iyileşme süresi tedavi grubunda 8,2 gün (%95 GA: 4,8-11,6), kontrol grubunda 12,5 gün (%95 GA: 9,1-15,9) bulundu; fark 4,3 gün (%95 GA: −0,3 ile 8,9; p = 0,068), Cohen's d = 0,72 (orta-büyük etki)." Burada p > 0,05 ve farkın güven aralığı sıfırı kapsıyor; ama aynı aralık klinik olarak önemli sayılabilecek kısalmaları da (örneğin 3 günün üzerini) içeriyor. Yani veri hem etkinin olmadığı hem de klinik olarak önemli bir etkinin olduğu yorumlarıyla uyumlu; "anlamsız" bir p değeri etkinin yokluğu anlamına gelmiyor (Greenland ve ark., 2016). Sonuçları ayrıca meta-analize uygun biçimde (ortalama, standart sapma, etki büyüklüğü, güven aralıkları) raporlamak, küçük örneklemin gelecekteki meta-analizlere katkısını güvence altına alıyor.
Türkiye'de fırsatlar ve zorluklar
Sağlık Bakanlığı'nın Aralık 2022'de yayımladığı 2023-2027 Nadir Hastalıklar Sağlık Strateji Belgesi ve Eylem Planı ile Türkiye ilk kez ulusal bir strateji belgesine kavuştu. Doğru yöntemle kurulan küçük örneklemli çalışmalarla TÜBİTAK 1001 programına ve uygun çağrı açıldığında 1003 programına da başvurulabiliyor. Zorluklar ise sürüyor; hasta kayıt sistemleri yetersiz, merkezler arası veri paylaşımı standart değil, genetik testlere erişim sınırlı.
Araştırma sorusunu örnekleme uyarlamak, tanımlayıcı çalışmalardan başlayıp analitik tasarımlara geçmek ve çok merkezli iş birliği kurmak, küçük örneklemin sınırlarını genişletiyor. Karmaşık durumlarda erken aşamada destek almak riskleri en aza indiriyor; Model İstatistik CRO ekibi olarak nadir hastalık araştırmalarında araştırmacının yanında duruyoruz.
Not: Buradaki güven aralığı ve etki büyüklüğü değerleri küçük ve büyük örneklem farkını göstermek için kurgulanmış tipik örneklerdir; gerçek değerler çalışmanın verisine göre değişir. Analiz seçimi ve raporlama, çalışmanın kendi tasarımı üzerinden yapılır.
Kullanılan kaynaklar
- Hackshaw A. Small studies: strengths and limitations. European Respiratory Journal. 2008;32(5):1141-1143. · DOI
- Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 2. baskı. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum; 1988.
- Greenland S, Senn SJ, Rothman KJ, ve ark. Statistical tests, P values, confidence intervals, and power: a guide to misinterpretations. European Journal of Epidemiology. 2016;31(4):337-350. · PMID: 27209009
- Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, ve ark. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. European Journal of Human Genetics. 2020;28(2):165-173. · PMID: 31527858
- World Health Organization. WHA78.11: Rare diseases: a global health priority for equity and inclusion. 2025.
- T.C. Sağlık Bakanlığı. 2023-2027 Nadir Hastalıklar Sağlık Strateji Belgesi ve Eylem Planı. Ankara; 2022.
- European Medicines Agency, CHMP. Guideline on Clinical Trials in Small Populations (CHMP/EWP/83561/2005). 2006.
- U.S. Food and Drug Administration. Use of Bayesian Methodology in Clinical Trials of Drug and Biological Products. Draft Guidance. 2026.